Associação entre polimorfismos nos genes ABCG2, ABCA3, SLCO1A2 e SLCO1B3 e a resposta ao tratamento com Mesilato de Imatinibe

• Processo: 11/20591-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Elvira Maria Guerra Shinohara
• Beneficiário: Marina Do Rosario Boacnin
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 09/54184-0 - Estudo da expressao de transportadores de membrana e sua relacao com marcadores de resposta ao mesilato de imatinibe em pacientes com leucemia mieloide cronica., AP.R
• Assunto(s): Mesilato de imatinibe Leucemia mieloide Polimorfismo genético Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Abca3 | Abcg2 | Leucemia Mielóide Crônica | Mesilato de Imatinibe | Polimorfismos | Slc1A2 | Hematologia

Resumo

O mesilato de imatinibe (MI) é um inibidor de proteína tirosinoquinase e é utilizado como terapia de primeira linha para Leucemia Mieloide Crônica (LMC). O cromossomo Filadélfia, característico da doença, é produto da translocação t(9:22)(q34;q11), que resulta na fusão dos genes ABL e BCR. Esta fusão gera um gene híbrido que produz uma proteína com elevada atividade tirosinoquinase (BCR-ABL1) que tem um papel central da patogenia da LMC. Apesar do sucesso da terapêutica com MI, cerca de 20% dos pacientes não respondem ao tratamento. Pouco se sabe sobre os mecanismos que levam esta falha na resposta. O MI interage com transportadores de membrana de efluxo, como o ATP binding cassette B1 (ABCB1, MDR1), ATP binding cassette G2 (ABCG2, BCRP) e ATP binding cassette A3 (ABCA3); e de influxo, como o Organic cation transporter 1 (hOCT1) também conhecido como Solute Carrier 22A1 (SLC22A1), Organic anion transporter polypeptid 1A2 (SLCO1A2, OATP1A2) e Solute Carrier B3 (SLCO1B3). Polimorfismos dos genes desses transportadores têm sido associados com alteração na sua funcionalidade e podem estar envolvidos na resposta ao tratamento farmacológico. Este estudo tem por objetivo investigar os efeitos dos SNPs nos genes ABCG2, ABCA3, SLCO1A2 e SLCO1B3 na resposta ao MI em indivíduos com LMC. Serão estudados 120 pacientes com LMC provenientes do Hospital Brigadeiro, Santa Casa de São Paulo e UNIFESP. Serão constituídos dois grupos: Grupo 1 com 80 pacientes com resposta citogenética completa com a dose padrão de MI (400 mg/dia de Glivec®), por até 18 meses e, Grupo 2 com 40 pacientes sem resposta citogenética completa com a dose inicial de 400 mg/dia de Glivec® e passaram a tomar 800mg/dia de MI ou outros fármacos (inibidores de tirosinoquinase de segunda geração ou hidroxiureia). A avaliação dos genótipos para os SNPs nos genes ABCG2, ABCA3, SLCO1A2 e SLCO1B3 será feita por PCR em tempo real utilizando ensaios Taqman® (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). A resposta ao tratamento será avaliada segundo os critérios da European LeukemiaNet. Como resultado do presente trabalho espera-se contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos que levam a variabilidade de resposta ao MI em pacientes com LMC, elucidando assim as possíveis causas farmacocinéticas que ainda permanecem obscuras nos pacientes que não respondem a dose padrão do MI (400 mg/dia).