Tamoxifeno como droga anti-leishmania: atividade em esquemas terapêuticos combinados e estudo do mecanismo de ação

• Processo: 11/18858-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Silvia Reni Bortolin Uliana
• Beneficiário: Cristiana de Melo Trinconi Tronco
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Leishmania Esfingolipídios Terapia combinada Tamoxifeno Leishmaniose Quimioterapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: esfingolipídios | leishmania | Leishmaniose | quimioterapia | tamoxifeno | Terapia Combinada | Leishmania

Resumo

A leishmaniose é uma doença de amplo espectro clínico, causada por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania. A doença está mundialmente distribuída e sua incidência vem aumentando consideravelmente nas últimas décadas. O tratamento utilizado atualmente apresenta múltiplos problemas, sendo frequentemente imprevisível e insatisfatório. Além disso, algumas linhagens de Leishmania tem mostrado resistência aos medicamentos clássicos, o que tem levado muitos autores a propor a utilização de combinações terapêuticas. Estudos realizados em nosso laboratório demonstraram a atividade leishmanicida do composto anticâncer tamoxifeno. Verificamos que esta droga é ativa contra várias espécies de Leishmania in vitro e in vivo tanto por via parenteral quanto tópica. Observamos também que tamoxifeno provoca alterações na biossíntese de esfingolipídios em Leishmania. As principais alterações observadas são referentes à síntese de ceramida, ceramida acilada, glicosilceramida e inositolfosforilceramida. Além disto, parece que esta droga também interfere na incorporação de inositol em parasitas tratados. Desta forma, temos como objetivos nesse projeto: i) avaliar a eficácia de tamoxifeno em associação com as drogas atualmente utilizadas na terapia da leishmaniose em ensaios in vitro e in vivo e ii) caracterizar o efeito de tamoxifeno sobre a via de biossíntese de esfingolipídios em Leishmania, com foco particular na atividade das enzimas ceramidase e glicosilceramida sintase, assim como na síntese de novo e transporte de inositol em células tratadas.

Publicações científicas

(10)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TRINCONI, CRISTIANA T.; MIGUEL, DANILO C.; SILBER, ARIEL M.; BROWN, CHRISTOPHER; MINA, JOHN G. M.; DENNY, PAUL W.; HEISE, NORTON; ULIANA, SILVIA R. B.. Tamoxifen inhibits the biosynthesis of inositolphosphorylceramide in Leishmania. INTERNATIONAL JOURNAL FOR PARASITOLOGY-DRUGS AND DRUG RESISTANCE, v. 8, n. 3, p. 475-487, DEC 2018. (15/09080-2, 11/18858-6)

COELHO, ADRIANO C.; TRINCONI, CRISTIANA T.; SENRA, LUISA; YOKOYAMA-YASUNAKA, JENICER K. U.; ULIANA, SILVIA R. B.. Leishmania is not prone to develop resistance to tamoxifen. INTERNATIONAL JOURNAL FOR PARASITOLOGY-DRUGS AND DRUG RESISTANCE, v. 5, n. 3, p. 77-83, DEC 2015. (11/20484-7, 12/14629-5, 11/18858-6)

TRINCONI, CRISTIANA T.; REIMAO, JULIANA Q.; COELHO, ADRIANO C.; ULIANA, SILVIA R. B.. Efficacy of tamoxifen and miltefosine combined therapy for cutaneous leishmaniasis in the murine model of infection with Leishmania amazonensis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 71, n. 5, p. 1314-1322, MAY 2016. (11/18858-6, 12/14629-5, 15/09080-2, 11/20484-7, 11/21970-2)

REIMAO, JULIANA Q.; OLIVEIRA, JORDANA C.; TRINCONI, CRISTIANA T.; COTRIM, PAULO C.; COELHO, ADRIANO C.; ULIANA, SILVIA R. B.. Generation of Luciferase-Expressing Leishmania infantum chagasi and Assessment of Miltefosine Efficacy in Infected Hamsters through Bioimaging. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 9, n. 2, FEB 2015. (11/20484-7, 11/18858-6, 13/01613-6, 11/21970-2)

TRINCONI, CRISTIANA T.; REIMAO, JULIANA Q.; BONANO, VIVIAN, I; ESPADA, CAROLINE R.; MIGUEL, DANILO C.; YOKOYAMA-YASUNAKA, JENICER K. U.; ULIANA, SILVIA R. B.. Topical tamoxifen in the therapy of cutaneous leishmaniasis. Parasitology, v. 145, n. 4, p. 7-pg., 2018-04-01. (11/18858-6, 15/09080-2, 11/21970-2, 11/20484-7, 05/59881-0, 15/05130-5)

TRINCONI, CRISTIANA T.; REIMAO, JULIANA Q.; BONANO, I, VIVIAN; ESPADA, CAROLINE R.; MIGUEL, DANILO C.; YOKOYAMA-YASUNAKA, JENICER K. U.; ULIANA, SILVIA R. B.. Topical tamoxifen in the therapy of cutaneous leishmaniasis. Parasitology, v. 145, n. 4, SI, p. 490-496, APR 2018. (15/05130-5, 05/59881-0, 11/18858-6, 15/09080-2, 11/20484-7, 11/21970-2)

COELHO, ADRIANO C.; OLIVEIRA, JORDANA C.; ESPADA, CAROLINE R.; REIMAO, JULIANA Q.; TRINCONI, CRISTIANA T.; ULIANA, SILVIA R. B.. A Luciferase-Expressing Leishmania braziliensis Line That Leads to Sustained Skin Lesions in BALB/c Mice and Allows Monitoring of Miltefosine Treatment Outcome. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 10, n. 5, MAY 2016. (15/05130-5, 11/18858-6, 12/14629-5, 15/09080-2, 11/20484-7)

COELHO, ADRIANO C.; TRINCONI, CRISTIANA T.; COSTA, CARLOS H. N.; ULIANA, SILVIA R. B.. In Vitro and In Vivo Miltefosine Susceptibility of a Leishmania amazonensis Isolate from a Patient with Diffuse Cutaneous Leishmaniasis. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 8, n. 7, JUL 2014. (11/20484-7, 12/14629-5, 11/18858-6)

TRINCONI, CRISTIANA T.; REIMAO, JULIANA Q.; YOKOYAMA-YASUNAKA, JENICER K. U.; MIGUEL, DANILO C.; ULIANA, SILVIA R. B.. Combination Therapy with Tamoxifen and Amphotericin B in Experimental Cutaneous Leishmaniasis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 58, n. 5, p. 2608-2613, MAY 2014. (11/20484-7, 11/18858-6)

REIMAO, JULIANA Q.; TRINCONI, CRISTIANA T.; YOKOYAMA-YASUNAKA, JENICER K.; MIGUEL, DANILO C.; KALIL, SANDRA P.; ULIANA, SILVIA R. B.. Parasite burden in Leishmania (Leishmania) amazonensis-infected mice: Validation of luciferase as a quantitative tool. Journal of Microbiological Methods, v. 93, n. 2, p. 95-101, MAY 2013. (11/20484-7, 11/18858-6, 11/21970-2)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

TRONCO, Cristiana de Melo Trinconi. Tamoxifeno no tratamento de leishmaniose: atividade em esquemas terapéuticos combinados e estudo do mecanismo de ação.. 2015. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.