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Vias de Sinalização e Estruturas Encefálicas Envolvidas na Interação Óxido Nítrico/Dopamina no Filtro Sensório-Motor

Processo: 11/11449-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2012
Vigência (Término): 31 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
Beneficiário:Ana Carolina de Castro Issy Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:07/03685-3 - Neurotransmissores típicos e atípicos em transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
Assunto(s):Interferência de RNA   Dopamina   Óxido nítrico   Inibição pré-pulso

Resumo

A Esquizofrenia, doença neuropsiquiátrica caracterizada por amplo e complexo conjunto de sintomas, não é resultado da disfunção de um único neurotransmissor, mas sim de um desequilíbrio entre vários sistemas. Déficits cognitivos observados na esquizofrenia incluem deficiência no funcionamento do filtro sensório-motor, caracterizado por prejuízo no teste de inibição pré-pulso (PPI), modelo preditivo para a ação de antipsicóticos. Condição semelhante pode ser farmacologicamente induzida por drogas que aumentam a neurotransmissão dopaminérgica em humanos sadios e roedores. Evidências de distúrbios nos cérebros de pacientes esquizofrênicos na produção e distribuição de óxido nítrico (NO), um gás que atua como neurotransmissor/neuromodulador, sugerem implicação desse agente nesta patologia. Uma hiperatividade do sistema nitrérgico poderia agir paralelamente à hiperdopaminergia característica da esquizofrenia. Nosso grupo descreveu que inibidores da síntese de NO, de forma semelhante aos antipsicóticos, revertem o prejuízo causado pelos psicoestimulantes anfetamina e metilfenidato no teste PPI. No entanto, ainda não foi esclarecido o mecanismo por meio do qual o NO atua. Nossa proposta é investigarmos os sistemas de sinalização envolvidos na interação NO/dopamina, por meio de ferramentas farmacológicas e sistema de silenciamento genético (RNAi). Os objetivos gerais são: (i) investigar os efeitos do aumento da neurotransmissão NO/cGMP sobre o funcionamento do filtro sensório-motor e o impacto desse aumento sobre manipulações dopaminérgicas no teste de PPI; (ii) investigar conjunto de mecanismos que podem estar envolvidos nos efeitos do NO, como os nucleotídeos cíclicos AMP e GMP e a proteína DARPP-32; (iii) investigar a participação do núcleo acumbens na interação NO/dopamina através do silenciamento do sistema nitrérgico nesse núcleo por meio de RNAi desenhado complementar à proteína calmodulina 1, etapa limitante para a síntese de NO, ou à enzima NOS neuronial.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ISSY, ANA CAROLINA; DOS-SANTOS-PEREIRA, MAURICIO; CORDEIRO PEDRAZZI, JOAO FRANCISCO; CUSSA KUBRUSLY, REGINA CELIA; DEL-BEL, ELAINE. The role of striatum and prefrontal cortex in the prevention of amphetamine-induced schizophrenia-like effects mediated by nitric oxide compounds. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 86, p. 353-362, AUG 30 2018. Citações Web of Science: 2.

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