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Participação dos receptores b1 e b2 de cininas na fibrodisplasia ossificante progressiva (fop)

Processo: 11/18609-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2011
Vigência (Término): 31 de maio de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:João Bosco Pesquero
Beneficiário:Fernanda Rossell Malinsky
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:08/06676-8 - Biologia celular e molecular dos sistemas calicreínas-cininas e renina-angiotensina, AP.TEM

Resumo

Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é a desordem mais ampla da osteogênese heterotópica, resultando na formação pós-natal de osso ectópico e uma das mais raras doenças que afetam os seres humanos. O diagnóstico da FOP pode ser feito através de exame clínico e radiográfico e não há tratamento específico efetivo para a FOP. Foi identificado uma mutação no gene que codifica o receptor de activina lA como o responsável pelo fenótipo da doença. Esta mutação causa a superativação da via de sinalização da proteína morfogenética óssea-4 (BMP-4), sendo essa a causa subjacente da osteogênese heterotópica, além desta via ser encontrada acentuadamente desregulada nessa doença. Avaliações histológicas têm mostrado que ocorre uma inflamação muscular que gradualmente se transforma em osso. FOP é uma doença caracterizada por iniciar com inflamação no infiltrado linfocítico, tendo assim uma possível relação com a bradicinina, uma vez que esta molécula está ligada a processos inflamatórios e também ao mediadores deste sistema. Nosso grupo vem trabalhando com animais nocaute para os receptores B1, B2 e B1B2 de cininas e seu envolvimento no metabolismo ósseo. Dados do nosso grupo indicam o envolvimento desses receptores no processo de formação óssea. Este projeto tem como objetivo investigar as funções dos receptores B1 e B2 de cininas na osteogênese fisiológica, bem como na osteogênese heterotópica induzida pela administração exógena de BMP-4, simulando o fenótipo apresentado na FOP. A utilização do modelo animal de FOP gerado por injeção exógena de BMP-4 nos permitirá esclarecer o papel da inflamação mediada pelas cininas na formação óssea ectópica, encontrada nessa doença. O bloqueio dos receptores de cininas utilizando fármacos pode tornar-se uma modalidade terapêutica interessante e o presente projeto pode fornecer suporte a investigações cujo objetivo principal seja o desenvolvimento de uma terapia na qual os processos ostegênicos sejam modulados em processos inflamatórios do tecido ósseo.