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Indução tumoral ovariana e influência da melatonina sobre o processo inflamatório via sinalização mediada pelo receptor Toll-like 4 em ratas UChB

Processo: 11/19294-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2012
Vigência (Término): 31 de março de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Pesquisador responsável:Francisco Eduardo Martinez
Beneficiário:Luiz Gustavo de Almeida Chuffa
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Assunto(s):Fator de necrose tumoral alfa   Receptor 4 toll-like   NF-kappa B   Melatonina   Etanol   Reprodução

Resumo

O câncer de ovário apresenta elevada incidência em mulheres peri e pós-menopáusicas e, devido seu diagnóstico tardio e baixo prognóstico, é a quarta causa mais comum de morte por câncer, ao lado do câncer de mama, colorretal, colo uterino e pulmão. O câncer de ovário responde inicialmente aos tratamentos com quimioterápicos, retardando o crescimento da massa tumoral, porém, com o tempo, muitas mulheres desenvolvem quimioresistência ligada ao processo inflamatório. É indiscutível que fatores de risco, como o alcoolismo crônico, predispõem a indução de tumores, atuando como agente co-carcinogênico. Curiosamente, mecanismos pró-inflamatórios decorrentes da ação dos mediadores químicos e oriundos do alcoolismo crônico são semelhantes aos encontrados no câncer ovariano e durante o processo de quimioresistência. Tendo em vista que a melatonina possui função imunomoduladora e oncostática e, também, parece aliviar os efeitos indesejáveis dessa doença, principalmente em tumores hormônio-dependentes, o presente estudo tem o objetivo de avaliar o efeito da indução tumoral ovariana e verificar a influência da melatonina a longo prazo sobre o processo inflamatório, via sinalização mediada por receptores Toll-like 4 no modelo de rato consumidor voluntário de etanol (UChB). Para tanto, serão investigados os seguintes parâmetros: monitoramento diário do ciclo estral ao longo do período experimental, avaliação da frequência e caracterização dos tipos de lesões tumorais nos ovários por meio de análise histopatológica, mapeamento e quantificação das proteínas por análise proteômica (MALDI-Imaging - matrix-assisted laser desorption/ionization), imunolocalização e quantificação dos receptores Toll-like (TLR)-4, receptores de estradiol (ER)-± e ER-² e dos fatores imunológicos: fator nuclear kappa ² (NF-k²), inibidor de NF-k² (Ik²), complexo de Ik² quinase (IKK²), fator de diferenciação mielóide (MyD88), proteína quinase associada a mitógeno (p38MAPK) e quinase associada a receptor de interleucina 1 (IRAK-1) através da imunohistoquímica e Western blot. Também será avaliado o processo inflamatório pela obtenção da concentração das citocinas pró-inflamatórias: interleucinas (IL)-6, IL-8 e fator de necrose tumoral (TNF)-± no tecido ovariano por ELISA, juntamente com as determinações das concentrações plasmáticas de 17-²-estradiol, LH e FSH por radioimunoensaio (RIE). Nossos resultados irão colaborar no esclarecimento dos efeitos da melatonina no processo inflamatório relacionado com o câncer ovariano.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A.; FIORUCI-FONTANELLI, BEATRIZ A.; MENDES, LEONARDO O.; FERREIRA SEIVA, FABIO R.; MARTINEZ, MARCELO; FAVARO, WAGNER J.; DOMENICONI, RAQUEL F.; PINHEIRO, PATRICIA F. F.; DOS SANTOS, LUCILENE DELAZARI; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO. Melatonin attenuates the TLR4-mediated inflammatory response through MyD88-and TRIF-dependent signaling pathways in an in vivo model of ovarian cancer. BMC CANCER, v. 15, FEB 6 2015. Citações Web of Science: 40.
CHUFFA, LUIZ GUSTAVO A.; FIORUCI-FONTANELLI, BEATRIZ A.; MENDES, LEONARDO O.; FAVARO, WAGNER J.; PINHEIRO, PATRICIA FERNANDA F.; MARTINEZ, MARCELO; MARTINEZ, FRANCISCO EDUARDO. Characterization of Chemically Induced Ovarian Carcinomas in an Ethanol-Preferring Rat Model: Influence of Long-Term Melatonin Treatment. PLoS One, v. 8, n. 12 DEC 18 2013. Citações Web of Science: 24.

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