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Envolvimento do complexo 1 da mTOR no controle da função de macrófagos durante resposta inflamatória crônica associada a obesidade e resistência à insulina

Processo: 11/10783-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2011
Vigência (Término): 30 de novembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:William Tadeu Lara Festuccia
Beneficiário:Vivian Almeida Paschoal
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/15354-7 - Envolvimento do tecido adiposo no desenvolvimento da obesidade e patologias associadas: investigação dos mecanismos moleculares e busca de novas alternativas terapêuticas, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):14/04215-4 - Envolvimento do correpressor nuclear NCoR no desenvolvimento da inflamação hepática e resistência à insulina induzida por dieta rica em lipídios, BE.EP.DR
Assunto(s):Tecido adiposo   Inflamação crônica   Serina-treonina quinases TOR   Resistência à insulina

Resumo

A inflamação crônica de baixa intensidade e a ativação da via de sinalização intracelular sensível a nutrientes da mTOR são importantes componentes do desenvolvimento da resistência a insulina associada a obesidade. Entretanto, as inter-relações entre mTOR e a inflamação crônica associada a obesidade ainda não foram investigadas. Desta forma, o presente projeto tem como objetivo geral investigar o envolvimento do complexo 1 da mTOR no controle da função de macrófagos envolvidos na gênese e manutenção da inflamação crônica de baixa intensidade associada a obesidade. Para isto, experimentos in vivo de perda de função do complexo 1 da mTOR (inibição farmacológica com rapamicina) serão realizados em camundongos induzidos obesos por dieta rica em gordura, onde serão avaliados: 1) tolerância a glicose e a insulina; 2) sinalização intracelular da insulina e de receptores toll-like em macrófagos e adipócitos; 3) concentração plasmática de citocinas e metabólitos; 4) composição celular do tecido adiposo; 5) recrutamento e ativação de macrófagos no tecido adiposo; 6) transição de macrófagos do estado M2 para o estado M1 pró-inflamatório; 7) a secreção basal e estimulada de citocinas por macrófagos; 8) perfil lipídico, síntese de triacilglicerol e atividade de enzimas lipogênicas em macrófagos; 9) expressão gênica em macrófagos e adipócitos de fatores de transcrição e correguladores relacionados com a produção de citocinas e síntese de lipídios. Os itens 2, 7, 8 e 9 serão investigados também in vitro em células RAW 264.7 (linhagem permanente de macrófagos) e macrófagos primários peritoneais e derivados da medula óssea após ativação/inibição genética e farmacológica do complexo 1 da mTOR.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PASCHOAL, VIVIAN A.; BELCHIOR, THIAGO; AMANO, MARIANE T.; BURGOS-SILVA, MARINA; PEIXOTO, ALBERT S.; MAGDALON, JULIANA; VIEIRA, THAYNA S.; ANDRADE, MAYNARA L.; MORENO, MAYARA F.; CHIMIN, PATRICIA; CAMARA, NIELS O.; FESTUCCIA, WILLIAM T. Constitutive Activation of the Nutrient Sensor mTORC1 in Myeloid Cells Induced by Tsc1 Deletion Protects Mice from Diet-Induced Obesity. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. 62, n. 17 SEP 2018. Citações Web of Science: 2.
PASCHOAL, VIVIAN A.; AMANO, MARIANE T.; BELCHIOR, THIAGO; MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; ANDRADE, MAYNARA L.; ORTIZ-SILVA, MILENE; CASTRO, ERIQUE; YAMASHITA, ALEX S.; ROSA NETO, JOSE CESAR; CAMARA, NIELS O.; FESTUCCIA, WILLIAM T. mTORC1 inhibition with rapamycin exacerbates adipose tissue inflammation in obese mice and dissociates macrophage phenotype from function. Immunobiology, v. 222, n. 2, p. 261-271, FEB 2017. Citações Web of Science: 17.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
PASCHOAL, Vivian Almeida. mTOR complexo 1 atenua a resposta pró-inflamatória de macrófagos e inflamação do tecido adiposo associadas à obesidade.. 2015. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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