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Efeito do hidroperóxido de urato sobre a via da proteína dissulfeto isomerase e enzima NADPH oxidase (PDI-Nox) em processos inflamatórios do sistema cardiovascular

Processo: 11/15297-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2012
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Flavia Carla Meotti
Beneficiário:Eliziane de Souza Patricio
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Peroxidase   Hidroperóxido de urato   NADPH oxidase   Inflamação

Resumo

Dados de 2007 do DATASUS apontam a doença do sistema cardiovascular (DCV) como a principal causa de morte no Brasil. Dentre as DCV, aquelas relacionadas à formação de placas de ateroma desenvolvem-se de maneira silenciosa e estão relacionadas a distúrbios metabólicos como a hiperlipidemia e a hiperuricemia. Atualmente, é bem aceito que a aterogênese acompanha-se de um processo inflamatório no tecido vascular em resposta às modificações químicas das lipoproteínas pela oxidação dos lipídeos. De acordo com isto, os níveis e a atividade da enzima pró-inflamatória mieloperoxidase estão associados à progressão da aterogênese. A mieloperoxidase é uma abundante enzima em neutrófilos, mas também pode ser expressa em macrófagos sob condições inflamatórias.. Recentemente demonstrou-se que a mieloperoxidase purificada e de neutrófilos ativados foi capaz de oxidar o ácido úrico presente no plasma. A oxidação de um elétron do ácido úrico pela mieloperoxidase na presença de peróxido de hidrogênio gera radical livre de urato, intermediários pouco estáveis e por fim, a alantoína. Na presença de mieloperoxidase purificada e de um sistema gerador de radical superóxido, situação que imita o "burst" oxidativo inflamatório, ocorre a formação do hidroperóxido de urato, devido à reação entre o radical de urato e o superóxido. O hidroperóxido de urato é um forte oxidante e pode oxidar grupos tiólicos de proteínas alterando suas funções. Neste contexto, cisteínas da proteína dissulfeto isomerase (PDI) de células vasculares são potencias alvos à oxidação pelo hidroperóxido de urato. Quando oxidada, a PDI sinaliza a ativação da NADPH oxidase (Nox) em células de músculo liso vascular e em neutrófilos, desencadeando a formação de superóxido, podendo, desta forma, ampliar a progressão da inflamação, reduzir a biodisponibilidade de óxido nítrico e reduzir a capacidade tecidual de vasorrelaxação. Neste contexto, a ativação da via PDI-Nox de células do leito vascular pelo hidroperóxido de urato poderia elucidar, pelo menos em parte, os mecanismos pelos quais o ácido úrico aumenta o risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PATRICIO, ELIZIANE S.; PRADO, FERNANDA M.; DA SILVA, RAILMARA P.; CARVALHO, LARISSA A. C.; PRATES, MARCUS V. C.; DADAMOS, TONY; BERTOTTI, MAURO; DI MASCIO, PAOLO; KETTLE, ANTHONY J.; MEOTTI, FLAVIA C. Chemical Characterization of Urate Hydroperoxide, A Pro-oxidant Intermediate Generated by Urate Oxidation in Inflammatory and Photoinduced Processes. Chemical Research in Toxicology, v. 28, n. 8, p. 1556-1566, AUG 2015. Citações Web of Science: 10.

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