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Modulação promovida pelo peptídeo natriurético tipo c (CNP) sobre a resposta contrátil induzida pela fenilefrina em aorta torácica e artérias mesentéricas de resistência isoladas de ratos submetidos ao choque séptico

Processo: 11/11205-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2012
Vigência (Término): 30 de junho de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Lusiane Maria Bendhack
Beneficiário:Laena Pernomian
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Choque séptico   Estresse oxidativo   Óxido nítrico

Resumo

Choque séptico é uma síndrome inflamatória sistêmica secundária a um processo infeccioso, no qual a disfunção das células endoteliais e do músculo liso vascular contribuem para um insuficiente suprimento sanguíneo a órgãos vitais, com consequente hipotensão sistêmica, insuficiência múltipla de órgãos e morte. Esta condição representa a maior causa de morte de pacientes em unidades de terapia intensiva (UTIs). É amplamente conhecido que embora os mecanismos subjacentes às disfunções cardiovasculares decorrentes no processo de sepse sejam complexos, estes envolvem parcialmente a produção excessiva de óxido nítrico (NO) e de algumas citocinas como IL-1a, IL-1b, TNF-a e TGF-b. A produção sustentada de NO após indução de iNOS e o estresse oxidativo estão relacionados à vasodilatação prolongada do músculo liso vascular e à hiporresponsividade a agonistas vasoconstritores durante a sepse. Entretanto, embora a administração de ácido ascórbico e de inibidores não seletivos de isoformas de NOS em animais tenham sido favoráveis na reversão e atenuação dos efeitos decorrentes do choque séptico, a utilização clínica desses inibidores não seletivos de NOS promoveu aumento da mortalidade dos pacientes em estado de choque séptico. Em pacientes em quadro de sepse severa e choque séptico, os níveis plasmáticos de peptídeos natriuréticos ANP, BNP e CNP encontram-se elevados. Neste contexto, camundongos knockout para receptores NPR-A/B apresentaram reversão da hiporresponsividade vascular a agentes contráteis e da hipotensão decorrente à exposição ao LPS. Portanto, a hipótese do presente estudo é de que no modelo de choque séptico induzido por ligação e perfuração cecal (CLP) ocorra hiporresponsividade vascular ao agonista contrátil a1-adrenérgico Fenilefrina e este efeito seja atenuado pela inibição da sinalização desencadeada pelo CNP, sendo fortemente modulado por citocinas tais como IL-1a, IL-1b, TNF-a e TGF-b e pelo estresse oxidativo. Para tanto, os objetivos do presente trabalho serão: 1) estudar a modulação promovida pelo CNP sobre a resposta contrátil induzida pela fenilefrina em anéis de aorta torácica e de artérias mesentéricas de resistência de ratos controle sadios (CO) e CLP, 2) avaliar a sobrevida e a resposta hipotensora sistêmica característica do quadro de choque séptico após o tratamento com antagonista NPR-A/B HS-142-1 ou antagonista NPR-C M372049 em ratos controle sadios (CO) e CLP. Paralelamente, será avaliada a produção de NO tecidual e plasmático e a expressão protéica de iNOS vascular, a participação de espécies reativas de oxigênio (EROs), a dosagem plasmática de peptídeos natriuréticos e de citocinas.

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PERNOMIAN, LARISSA; PERNOMIAN, LAENA; GOMES, MAYARA S.; DA SILVA, CARLOS H. T. P. Pharmacological significance of the interplay between angiotensin receptors: MAS receptors as putative final mediators of the effects elicited by angiotensin ATi receptors antagonists. European Journal of Pharmacology, v. 769, p. 143-146, DEC 15 2015. Citações Web of Science: 3.
MOREIRA, JOSIMAR D.; PERNOMIAN, LARISSA; GOMES, MAYARA S.; PERNOMIAN, LAENA; MOREIRA, RAFAEL P.; DO PRADO, ALEJANDRO F.; DA SILVA, CARLOS H. T. P.; DE OLIVEIRA, ANA M. Acute restraint stress increases carotid reactivity in type-I diabetic rats by enhancing Nox4/NADPH oxidase functionality. European Journal of Pharmacology, v. 765, p. 503-516, OCT 15 2015. Citações Web of Science: 10.
PERNOMIAN, LARISSA; GOMES, MAYARA S.; PERNOMIAN, LAENA; MOREIRA, RAFAEL P.; CORREA, FERNANDO M. A.; DE OLIVEIRA, ANA M. Vasoprotective effects of neurocompensatory response to balloon injury during diabetes involve the improvement of Mas signaling by TGF beta(1) activation. VASCULAR PHARMACOLOGY, v. 64, p. 36-48, JAN 2015. Citações Web of Science: 5.
PERNOMIAN, LAENA; PERNOMIAN, LARISSA; ARAUJO RESTINI, CAROLINA BARALDI. Counter-regulatory effects played by the ACE - Ang II-AT1 and ACE2-Ang-(1-7) - Mas axes on the reactive oxygen species-mediated control of vascular function:perspectives to pharmacological approaches in controlling vascular complications. Vasa-European Journal of Vascular Medicine, v. 43, n. 6, p. 404-414, NOV 2014. Citações Web of Science: 16.

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