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Papel do receptor P2X7 na ativação e na morte de células apresentadoras de antígenos induzidas por Células T CD4+ de camundongos com malária aguda e crônica

Processo: 11/14836-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2012
Vigência (Término): 31 de julho de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Beneficiário:Maria Nogueira de Menezes
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Resposta imune   Trifosfato de adenosina   Malária

Resumo

A compreensão dos mecanismos imunológicos na malária é de extrema importância para o desenvolvimento de vacinas e medicamentos que possam conferir proteção contra a doença e seus sintomas. Na malária, observa-se uma intensa ativação do sistema imune que parece contribuir tanto para a proteção contra a infecção quanto para as manifestações clínicas associadas à doença. No entanto, não estão claros quais são os mecanismos responsáveis pela exacerbação da resposta imune durante a fase aguda da infecção e pelo seu controle durante a fase crônica. Recentemente, tem sido mostrado que a imunidade inata é capaz de detectar sinais liberados por células ou tecidos danificados como o ATP e o ácido úrico. Esses sinais de perigo parecem ser importantes para promover a regulação da inflamação após o trauma ou injúrias ocasionadas pelos patógenos, mas também parecem contribuir para a ativação das respostas imunes. Sabe-se que, no momento da ruptura dos eritrócitos infectados pelo plasmódio, são liberadas quantidades significativas de ATP. O ATP também é liberado na sinapse imunológica, que ocorre na interação entre linfócitos T e células apresentadoras de antígenos (antigen presenting cells, APCs). A detecção do ATP extracelular pelo sistema imune ocorre através de receptores purinérgicos, tais com os sete receptores P2X (P2X1-7R), presentes na superfície celular. Alguns estudos mostram que o reconhecimento da molécula de ATP pelo P2X7R em células do sistema imunológico é importante para o processo de ativação e morte celular. Isso se deve à capacidade do P2X7R promover a ativação do inflamassoma em macrófagos e células dendríticas (dendritic cells, DCs), e a liberação subseqüente de citocinas, como a interleucina 1b, através de um processo dependente de caspase-1. Além disso, o P2X7R participa da sinapse imunológica entre linfócitos T e APCs, propiciando o influxo de cálcio e favorecendo a ativação celular. Algumas células, tais como os linfócitos T reguladores, possuem grandes quantidades de ecto-ATPases na superfície que clivam o ATP extracelular e desta forma regulam a resposta imune. Assim, este projeto tem como objetivo central avaliar os efeitos da sinalização mediada pelo P2X7R na ativação e morte de APCs, que ocorrem como conseqüência da estimulação pelas células T CD4+ da infecção aguda e crônica pelo Plasmodium chabaudi AS. O projeto subdivide-se em duas partes que abordam objetivos específicos: 1) Comparar in vitro a ativação e a morte de DCs, macrófagos e células B de camundongos C57BL/6 e knockouts para o P2X7R (P2X7R-/-), que são induzidas por células T CD4+ do baço de camundongos C57BL/6 infectados, na presença de eritrócitos parasitados. 2) Analisar se as diferenças observadas in vitro também podem ser observadas in vivo em camundongos quiméricos em que parte das células imunes seja de camundongos C57BL/6 (que expressam green fluorescence protein - GFP) e a outra parte seja de camundongos P2X7R-/-. Esses objetivos são plenamente condizentes com os trabalhos anteriores que vêm sendo desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa que contam com o financiamento da FAPESP e do CNPq. Os resultados pretendidos nesse projeto deverão contribuir para a compreensão da imunologia da malária.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
MENEZES, Maria Nogueira de. Papel do receptor P2X7 nos fagócitos em resposta à infecção pelo Plasmodium chabaudi.. 2013. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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