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Avaliação do potencial uso do ATP extracelular contra linhagens leucêmicas

Processo: 11/15615-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2012
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Edgar Julian Paredes-Gamero
Beneficiário:Antonio Carlos Ribeiro Filho
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/54869-2 - Avaliação da capacidade anti-leucêmica do ATP extracelular e peptídeos de defesa, AP.JP
Assunto(s):Biologia celular   Trifosfato de adenosina   Cálcio intracelular   Receptores purinérgicos   Leucemia

Resumo

A hematopoese é o processo de diferenciação das células-tronco hematopoéticas para sua progênie madura. Na fase adulta este processo é estabelecido na medula óssea, onde são produzidas as células do sistema linfo-hematopoético (granulócitos, eritrócitos e linfócitos). Este fenômeno pode apresentar alterações nos mecanismos de proliferação e diferenciação gerando neoplasias medulares. Dentre as doenças hematológicas que ocorrem devido a esta disfunção encontram-se as leucemias. Este grupo de doenças, embora haja tratamentos existentes, carecem de total efetividade. Parte da ineficiência dos tratamentos é que os quimioterápicos são principalmente dirigidos contra as células com alta taxa de proliferação. Atualmente sabe-se que em certos tipos de cânceres, como nas leucemias, existe uma população de células neoplásicas com características de célula-tronco identificadas de células-tronco leucêmicas (CTL). Esta rara população leucêmica apresenta, ao igual que as células-tronco hematopoéticas, auto-renovação ilimitada e baixa taxa de proliferação, encontrando-se a maior parte em quiescência, sendo resistente a quimioterápicos convencionais. Dentre as estratégias terapêuticas contra as leucemias encontram-se drogas com potencial de diferenciação como o ácido transretinóico e o interferon-gama. Nos últimos anos, nosso grupo tem mostrado a capacidade de diferenciação do ATP (que ativa receptores P2: ionotrópicos e metabotrópicos) na população de células-tronco hematopoéticas, diminuindo o "pool" desta população em modelos in vitro e in vivo (Paredes-Gamero et al., 2008; Barbosa et al., 2011). Em estudos preliminares com células leucêmicas K562, verificamos que o ATP embora induz aumento da população primitiva CD34+CD38-Linlow/- após 72 h de estímulo, reduz a sua capacidade clonogênica em 50% e a sua viabilidade, não afetando a maior parte de células K562. Assim, neste projeto pretende-se explorar a capacidade de diferenciação do ATP e determinar o seu uso potencial contra as CTL. Para tal finalidade, serão utilizadas as linhagens leucêmicas humanas HL-60 (leucemia promielocítica aguda) e K562 (leucemia eritrocítica crônica). Também se pretende investigar os subtipos de receptores P2 envolvidos nesta resposta utilizando análogos do ATP e inibidores farmacológicos, além de verificar a participação da via de sinalização do Ca2+ nestes processos uma vez que é a principal via ativada por receptores P2.