Investigação nas fases iniciais da gênese do melanoma de reguladores chaves da transição epitélio-mesênquima e do fenótipo stem cell-like controlados epigeneticamente

• Processo: 11/18959-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Miriam Galvonas Jasiulionis
• Beneficiário: Alice Santana Morais
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/01168-5 - Identificação de importantes alvos associados com o estado stem-like e a transição epitélio-mesênquima ao longo da transformação maligna de melanócitos, BE.EP.DR
• Assunto(s): Melanoma Pluripotência Epigenômica Estresse oxidativo Epigênese genética Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Emt | epigenética | Estresse oxidativo | melanoma | pluripotência | Oncologia

Resumo

O melanoma cutâneo, embora seja menos prevalente dentre os cânceres dermatológicos, representa a forma mais perigosa, sendo também responsável pela maioria das mortes por câncer de pele. Melanoma cutâneo primário apresenta alto potencial de cura quando diagnosticado precocemente, contudo, seu extremo clínico, o melanoma metastático, detém o pior prognóstico sendo o tipo tumoral mais resistente à terapia, o que incentiva pesquisadores a melhor compreender a biologia do melanoma. Sabe-se que a perda do delicado equilíbrio homeostático estabelecido entre queratinócitos e melanócitos tem participação no surgimento do melanoma. Inúmeras hipóteses são investigadas para explicar o desenvolvimento desta neoplasia, envolvendo desde eventos genéticos específicos, como também a influência de fatores ambientais. Acredita-se que eventos epigenéticos, sob interferência do microambiente no qual o melanócito se encontra, também atuariam na gênese do melanoma. A regulação epigenética é de grande interesse para o meio científico devido à sua importância no desenvolvimento do organismo, regulando fisiologicamente eventos fundamentais da biologia celular. Além disso, o dinamismo e a reversibilidade das alterações epigenéticas as tornam alvos viáveis para intervenções. Com isso, esforços vêm sendo realizados no intuito de identificar o padrão epigenético de determinados genes em diferentes tipos de câncer, tornando-os assim um tipo de marcador molecular que poderá auxiliar no diagnóstico e na avaliação prognóstica destas enfermidades através da criação de painéis de marcadores. Neste contexto, o objetivo deste trabalho é avaliar o papel dos genes Chd1 (remodelador de cromatina) e Snai1 (repressor transcricional), identificados como diferencialmente expressos ao longo da transformação maligna de melanócitos. Dados prévios obtidos pela técnica de Methylight e de ensaios de expressão com linhagens tratadas com drogas epigenéticas sugerem uma forte influência de mecanismos epigenéticos no controle de expressão desses genes. Este estudo envolve um modelo murino pré-estabelecido no qual foi observado que a aquisição do fenótipo metastático ocorreu após intensa reorganização da cromatina marcada por mudanças transitórias nas fases iniciais da transformação maligna, como pela aquisição de características de pluripotência e a ativação de mecanismos similares à transição epitélio-mesênquima. Dentre os diversos genes citados como responsáveis pela adaptação celular ao novo ambiente, Chd1 e Snai1 estão associados, principalmente, à etapa intermediária do modelo. Uma investigação mais precisa sobre a importância desses genes ao longo da evolução do processo de transformação maligna, assim como os potenciais mecanismos e vias que levam a ativação dos mesmos, certamente trará informações relevantes sobre o desenvolvimento e a progressão do melanoma maligno, assim como a possível contribuição de eventos epigenéticos na regulação destes processos. Além do avanço científico, esse estudo poderá revelar novas ferramentas e abordagens para o diagnóstico precoce e o tratamento mais eficaz dessa neoplasia.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PESSOA, DIOGO DE OLIVEIRA; RIUS, FLAVIA EICHEMBERGER; ANGELO PAPAIZ, DEBORA D.; PEDROSO AYUB, ANA LUISA; MORAIS, ALICE SANTANA; DE SOUZA, CAMILA FERREIRA; DA PAIXAO, VINICIUS FERREIRA; SETUBAL, JOAO CARLOS; NEWTON-BISHOP, JULIA; NSENGIMANA, JEREMIE; et al. Transcriptional signatures underlying dynamic phenotypic switching and novel disease biomarkers in a linear cellular model of melanoma progression. Neoplasia, v. 23, n. 4, p. 439-455, APR 2021. (17/25321-5, 19/05641-0, 09/51462-9, 18/20775-0, 14/01168-5, 11/18959-7, 14/13663-0)

PESSOA, DIOGO DE OLIVEIRA; RIUS, FLAVIA EICHEMBERGER; ANGELO PAPAIZ, DEBORA D.; PEDROSO AYUB, ANA LUISA; MORAIS, ALICE SANTANA; DE SOUZA, CAMILA FERREIRA; DA PAIXAO, VINICIUS FERREIRA; SETUBAL, JOAO CARLOS; NEWTON-BISHOP, JULIA; NSENGIMANA, JEREMIE; et al. Transcriptional signatures underlying dynamic phenotypic switching and novel disease biomarkers in a linear cellular model of melanoma progression. NEOPLASIA, v. 23, n. 4, p. 17-pg., 2021-04-09. (09/51462-9, 11/18959-7, 17/25321-5, 14/01168-5, 18/20775-0, 14/13663-0, 19/05641-0)