Metilação dos genes RECK e ALX3 em melanoma humano

• Processo: 11/19045-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de março de 2012
• Vigência (Término): 30 de setembro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Manoela Tiago dos Santos
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/05910-2 - Avaliação da expressão de RECK e ALX3 em linhagens e amostras de pacientes com melanoma resistentes ao tratamento com vemurafenib (PLX4032), BE.EP.DR
• Assunto(s): Biologia celular Metilação Expressão gênica Progressão tumoral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alx3 | expressão gênica | Melanoma humano | metilação | progressão tumoral | Reck | Biologia Celular

Resumo

O melanoma humano apresenta extrema quimiorresistência e prognóstico ruim, com altos riscos de metástases linfáticas e hematogênicas, além de taxa de sobrevida de seis a nove meses. Não existe medicamento eficiente apesar dos recentes avanços da terapêutica como o verumafenib e o ipilimumab, uma vez que os pacientes ainda apresentam resistência e reincidência tumoral. A terapêutica vigente, portanto, ainda é baseada na mesma utilizada nas décadas passadas mesmo a despeito da evolução tecnologia terapêutica. Portanto, conhecer a biologia do melanoma e buscar novos alvos são objetivos prominentes nesta área. A progressão tumoral pode ser controlada por eventos epigenéticos, como a hipermetilação de genes supressores, que são silenciados durante a transformação maligna. A modulação da metilação é um alvo terapêutico promissor, pois pode ser revertida pelo tratamento com agentes desmetilantes, caracterizando a terapia epigenética. O gene RECK é expresso em diversos tecidos humanos normais, porém sua expressão é suprimida durante a transformação neoplásica, sendo que seu silenciamento pode ser devido à hipermetilação de seu promotor. O gene ALX3, apresenta hipermetilação de seu promotor em tumores em estágio avançado de neuroblastoma e colorretal, todavia até o momento não foi estabelecida a participação destes genes na transformação e evolução do melanoma. Entretanto, recentemente descreveu-se que há dois transcritos quiméricos oriundos da fusão (éxon 13/gene RECK e éxon 3/gene ALX3, e éxon 14/gene RECK e éxon 4/gene ALX3). Embora tais transcritos não gerem proteína quimérica funcional, tal fenômeno, embora raro, poderia exemplificar um dos possíveis mecanismos de supressão de RECK em melanoma e, ainda, elucidar o papel de ALX3 na progressão desse tumor, sendo esta a hipótese do presente trabalho. Utilizaremos técnicas de biologia celular e molecular, como silenciamente supreexpressão gênica, western blot, PCR quantitativo para a avaliação da expressão bem como os níveis de metilação de RECK/ALX3, buscando a elucidação do papel de tais genes em melanoma.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TIAGO, MANOELA; DE OLIVEIRA, EDSON MENDES; BROHEM, CARLA ABDO; PENNACCHI, PAULA COMUNE; PAES, RAFAEL DUARTE; HAGA, RAQUEL BRANDAO; CAMPA, ANA; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA; SMALLEY, KEIRAN S.; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. Fibroblasts Protect Melanoma Cells from the Cytotoxic Effects of Doxorubicin. TISSUE ENGINEERING PART A, v. 20, n. 17-18, p. 2412-2421, SEP 2014. (11/19045-9, 10/15919-1)

SANDRI, SILVANA; WATANABE, LUIS R. M.; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; MIGLIORINI, SILENE; TIAGO, MANOELA; FELIPE-SILVA, ALOISIO; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; SOUZA, PAOLA DA COSTA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in melanoma progression and BRAF inhibitor resistance. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 159, SEP 2020. (17/04926-6, 17/26148-5, 12/05910-2, 11/19045-9, 16/16554-3, 13/05172-4, 15/10821-7)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SANTOS, Manoela Tiago dos. Mecanismos de regulação epigenética e heterogeneidade tumoral clonal em melanoma metastático humano envolvendo gene RECK. 2015. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.