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Análise epigenética e de microRNAs na desregulação da via de reparo de DNA em pacientes com fissura lábio-palatina não sindrômica

Processo: 11/23653-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2012
Vigência (Término): 31 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
Beneficiário:Lucas Alvizi Cruz
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:98/14254-2 - Centro de Estudos do Genoma Humano, AP.CEPID
Bolsa(s) vinculada(s):15/02562-1 - Identificação de epialelos de metilação de suceptibilidade à fissura lábio-palatina com o uso de amostras de pacientes e modelos de fissura palatina em camundongo, BE.EP.DD
Assunto(s):Genética molecular   Reparo do DNA   MicroRNAs   Epigênese genética   Metilação de DNA   Genes BRCA1   Células-tronco   Anormalidades congênitas   Anormalidades craniofaciais   Fenda labial

Resumo

Dentre todas as malformações craniofaciais congênitas, as Fissuras Lábio-Palatinas Não Sindrômicas (FL/P NS) são as mais frequentes, representando 75% de todas estas malformações. As FL/P NS são decorrentes de erros no desenvolvimento craniofacial, processo o qual é determinado pela coordenação tempo-espacial de muitas moléculas sinalizadoras. A busca por fatores de risco às FL/P NS sugere que esta malformação seja de herança multifatorial, em que há a atuação de múltiplos alelos de risco em conjunto com fatores ambientais. Previamente, demonstramos a partir da análise de transcriptoma de células tronco o comprometimento da via gênica de reparo de DNA nas células dos pacientes em relação a controles, bem como a maior taxa de dano ao DNA em células de pacientes por experimentos funcionais. Uma vez validada a menor expressão dos genes da via de reparo de dano ao DNA em pacientes FL/P NS, este projeto tem como objetivo identificar os mecanismos causais responsáveis pela expressão reduzida dos genes envolvidos, por meio da análise de marcadores epigenéticos. Nossa hipótese é de que há o maior nível metilação de promotores de genes regulatórios da via e o envolvimento de microRNAs e, para testar tal hipótese, analisaremos o perfil de metilação do gene BRCA1, central na via de reparo, e a expressão global de microRNAs em 20 linhagens de células tronco de FL/P NS em comparação com 20 de controles. A partir dos resultados obtidos proporemos validações funcionais in vitro e in vivo dos mecanismos propostos. (AU)

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
CRUZ, Lucas Alvizi. Mecanismos genéticos e epigenéticos na etiologia das fissuras orofaciais. 2017. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências São Paulo.

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