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Dinâmica molecular do receptor ativador da proliferação de peroxissomo: associação com ligantes e proteínas Corregulatórias

Processo: 11/22735-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2012
Vigência (Término): 31 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
Pesquisador responsável:Munir Salomao Skaf
Beneficiário:Melina Mottin
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Receptores citoplasmáticos e nucleares   Simulação de dinâmica molecular   Química teórica

Resumo

O receptor ativador da proliferação de peroxissomos gama ou PPAR gama (Peroxisome Proliferator Activated Receptors gamma) é um importante receptor nuclear, associado à sensibilização do organismo para a insulina, regulação dos níveis de glicose plasmática e captação/armazenamento de lipídeos em órgãos periféricos. Sendo assim, o PPAR gama consiste em um alvo molecular para o desenvolvimento de novos fármacos no tratamento para diabetes tipo 2. Dentre os ligantes desse receptor, os agonistas totais, apesar de diminuírem a resistência à insulina, causam efeitos adversos indesejáveis como: ganho de peso, edema e insuficiência cardíaca congestiva. Por isso, uma grande atenção está voltada aos chamados agonistas parciais - ligantes que retêm os efeitos terapêuticos de sensibilização à insulina, sem apresentar os efeitos colaterais típicos de agonistas totais. Estudos recentes mostram que características estruturais do receptor são importantes na ativação ligante-específica. Um desses fatores auxiliares da ativação do PPAR gama está relacionado à fosforilação de uma serina do receptor, mediada por uma proteína quinase, a Cdk5. Esse é um assunto bastante promissor atualmente, já que permite integrar a interação do PPAR gama com outra proteína, a Cdk5, possibilitando uma visão mais global do sistema. Nossos principais objetivos neste projeto visam compreender os mecanismos moleculares envolvidos na reação de fosforilação da S245 desta proteína por Cdk5 e entender como diferentes ligantes podem inibir mais (ou menos) efetivamente a fosforilação desse resíduo. Para isso, utilizaremos simulações de dinâmica molecular e simulações híbridas quântico-clássica (QM/MM, Quantum Mechanics-Molecular Mechanics).

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MOTTIN, MELINA; SOUZA, PAULO C. T.; RICCI, CLARISSE G.; SKAF, MUNIR S. CHARMM Force Field Parameterization of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligands. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 18, n. 1 JAN 2017. Citações Web of Science: 0.
MOTTIN, MELINA; SOUZA, PAULO C. T.; SKAF, MUNIR S. Molecular Recognition of PPAR gamma by Kinase Cdk5/p25: Insights from a Combination of Protein-Protein Docking and Adaptive Biasing Force Simulations. Journal of Physical Chemistry B, v. 119, n. 26, p. 8330-8339, JUL 2 2015. Citações Web of Science: 9.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
MOTTIN, Melina. Dinâmica molecular do receptor ativador da proliferação de peroxissomos gama : associação com ligantes e proteínas corregulatórias. 2015. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química.

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