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Metabolismo de colesterol e movimentação do grânulo de insulina em ilhotas de camundongos hipercolesterolêmicos: Possível participação do estresse de retículo.

Processo: 11/23370-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2012
Vigência (Término): 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Antonio Carlos Boschiero
Beneficiário:Jane Cristina de Souza Sporkens
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/12611-0 - Mecanismos moleculares envolvidos na disfunção e morte de células beta pancreáticas no Diabetes mellitus: estratégias para a inibição desses processos e para a recuperação da massa insular, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):12/21290-4 - Metabolismo de colesterol e secreção de insulina em ilhotas de camundongos hipercolesterolêmicos: possível participação do estresse de retículo, BE.EP.PD
Assunto(s):Colesterol   Secreção de insulina   Hipercolesterolemia

Resumo

Alterações no conteúdo de colesterol celular contribuem para o mau funcionamento das células beta pancreáticas. Camundongos knockout para o receptor de LDL (LDLR-/-) possuem maior síntese e conteúdo de colesterol nas ilhotas, defeitos na movimentação de cálcio acompanhada de menor secreção de insulina em comparação aos camundongos selvagens (WT). A ativação da via de síntese endógena do colesterol ocorre através de uma série de reações enzimáticas, conhecidas como via do Mevalonato. Uma vez ativada, esta via gera intermediários que promovem modificações pós-traducionais das proteínas da família das pequenas Rho-GTPases, através do processo de prenilação. Nas células beta, as Rho-GTPases promovem o remodelamento do citoesqueleto de actina e estão envolvidas no processo de movimentação e extrusão do grânulo insulina. O aumento na síntese e o acúmulo de colesterol no retículo endoplasmático (RE) por sua vez, também estão relacionados ao desenvolvimento do estresse de RE, com conseqüente diminuição na massa e função de células beta. Com base nestas informações o objetivo deste projeto é avaliar se as alterações no metabolismo intracelular de colesterol levam a modificações na localização, expressão e atividade de proteínas que promovem o rearranjo do citoesqueleto e a extrusão do grânulo de insulina em ilhotas de camundongos LDLR-/- e em células MIN6. Além disso, analisaremos também se o excesso de colesterol nas ilhotas destes camundongos desencadeia o estresse de retículo através da análise da expressão de genes e proteínas marcadores da UPR.

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