Resistência genotípica no resgate terapêutico de pacientes infectados pelo hiv-1 com novas classes de antirretrovirais

• Processo: 12/05210-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Vigência (Início): 01 de abril de 2012
• Vigência (Término): 31 de março de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Luís Fernando de Macedo Brígido
• Beneficiário: Paula Morena de Souza Guimarães
• Instituição Sede: Instituto Adolfo Lutz (IAL). Coordenadoria de Controle de Doenças (CCD). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/21958-2 - Resistência genotípica no resgate terapêutico de pacientes infectados pelo HIV-1 com novas classes de antirretrovirais, AP.R
• Assunto(s): AIDS Vigilância epidemiológica HIV Antirretrovirais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aids | Antirretrovirais | Hiv | progressão | Resistência Genotípica | terapia de resgate | Vigilância Epidemiológica | Imunologia e doenças infecto contagiosas

Resumo

A introdução da terapia antirretroviral de alta atividade (HAART) trouxe um importante declínio na taxa de morbidade e um aumento da sobrevida de pessoas vivendo com HIV/AIDS. Porém, durante a terapia, em decorrência de inúmeros fatores, pode ocorrer a seleção de cepas virais resistentes, o que compromete a ação das drogas. Essa é uma das principais causas da não supressão em indivíduos aderentes a HAART. Os principais alvos da terapia antirretroviral utilizados atualmente são as enzimas transcriptase reversa e protease do HIV. A busca de fármacos com uma maior barreira genética ou com outros padrões de resistência para alvos já conhecidos, assim como o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos é um processo complexo, e embora três novas classes já estejam em uso, os custos, a necessidade de uso crônico, entre outras questões, tornam importante preservar a eficácia das drogas disponíveis. Este projeto irá contribuir no delineamento de estratégias de resgate terapêutico de pacientes com falhas terapêuticas que levem a resistência genotípica a duas ou mais classes, onde a elaboração de esquemas que tenham três drogas ativas possa ser favorecido por novas classes medicamentosas, necessárias para maximizar a atividade das combinações terapêuticas. O estudo prevê análise genotípica das regiões do genoma viral associado à medicação antirretroviral em 120 voluntários, 60 desses antes da introdução de medicamentos de novas classes e outros 60 recrutados em uso dessas medicações. Essas medicações incluem inibidores da gp41, inibidores da integrase e antagonistas de coreceptores CCR5. Por meio da determinação do perfil de susceptibilidade genética aos medicamentos antirretrovirais e a predição genotípica do tropismo viral no caso dos antagonistas CCR5, o estudo irá identificar características moleculares e sua associação com o perfil de susceptibilidade a essas drogas. Serão analisados os perfis de diversidade genética dessas regiões, em especial a presença de resistência primária, assim como a evolução do perfil de mutações durante o período de seguimento. Nos casos de falha ao tratamento será determinado o perfil de mutações tanto a drogas recicladas assim como das novas classes em amostra próxima ao momento de falha virológica, subsidiando o manejo clínico e maximizando o potencial de efetividade desses esquemas de resgate. O estudo de DNA proviral em casos sem falha terapêutica durante o seguimento (carga viral menor que 1.000 cópias/mL (até 48 semanas) permitirá ainda delinear o perfil de polimorfismos que representem um menor impacto no sucesso terapêutico. Como informações sobre subtipos do HIV-1 não-B são menos disponíveis, será priorizado a analise mais detalhada de casos com evidências de genoma não-B ou mosaicos (como na região pol em genotipagem anterior). Essas informações moleculares serão analisadas no contexto do histórico de terapias anteriormente utilizadas, dos níveis de células TCD4, viremia plasmática e aspectos clínicos, permitindo, além contribuir no entendimento das vias mutacionais de resistência as novas classes como favorecer a escolha drogas candidatas a reciclagem na composição de subseqüentes esquemas de resgate.