Associação entre o perfil epigenético de linhagens celulares de tumor colorretal e a resposta ao tratamento com o agente desmetilante Decitabina

• Processo: 12/01476-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Novas Fronteiras
• Vigência (Início): 07 de maio de 2012
• Vigência (Término): 04 de agosto de 2012
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Raphael Bessa Parmigiani
• Beneficiário: Raphael Bessa Parmigiani
• Pesquisador Anfitrião: Bing Ren
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Ludwig Institute for Cancer Research, San Diego, Estados Unidos
• Assunto(s): Epigênese genética Metilação de DNA Neoplasias colorretais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Decitabina | epigenética | metilação de DNA | tumor colorretal | Epigenética

Resumo

A recente caracterização do fenótipo metilador de ilhas CpG (CIMP), identificado em 20 a 30 % das amostras de câncer colorretal, confirma o importante papel desempenhado por mecanismos epigenéticos na patogênese deste tipo de tumor. Este fenótipo é caracterizado pela frequente hipermetilação de diferentes regiões do genoma. Considerando-se que modificações epigenéticas são moduladas coordenadamente, é razoável especular que além da metilação do DNA, os tumores que possuem este fenótipo também apresentem outras alterações epigenéticas (modificações de histonas e expressão de microRNAs) singulares, as quais podem ter envolvimento com a biologia e evolução do tumor, bem como na sensibilidade a um determinado tratamento. Drogas de modulação de mecanismos epigenéticos como a decitabina, um inibidor de DNA-metiltransferases, têm sido testadas com relativo sucesso no tratamento de diferentes tipos de câncer, incluindo o câncer colorretal, embora os mecanismos moleculares do efeito antitumoral ainda não estejam completamente elucidados. O presente trabalho pretende caracterizar o perfil epigenético global de linhagens celulares de tumor colorretal e correlacioná-lo à resposta ao tratamento com decitabina. Serão estudadas tanto linhagens celulares nas quais CIMP está presente quanto linhagens onde o mesmo está ausente. Com o auxílio de técnicas de análise global, baseadas no sequenciamento em larga escala, serão estudadas a metilação do DNA, modificações de histonas e expressão de microRNAs, antes e após o tratamento. Além da completa caracterização do fenótipo CIMP, serão analisadas as alterações epigenéticas induzidas pelo tratamento com decitabina nos diferentes subgrupos de linhagens, e ainda se tais alterações podem influir na sensibilidade ao tratamento. (AU)