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Associação entre o perfil epigenético de linhagens celulares de tumor colorretal e a resposta ao tratamento com o agente desmetilante Decitabina

Processo: 12/01476-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Novas Fronteiras
Vigência (Início): 07 de maio de 2012
Vigência (Término): 04 de agosto de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Raphael Bessa Parmigiani
Beneficiário:Raphael Bessa Parmigiani
Anfitrião: Bing Ren
Instituição-sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Ludwig Institute for Cancer Research, San Diego, Estados Unidos  
Assunto(s):Epigênese genética   Metilação de DNA   Neoplasias colorretais

Resumo

A recente caracterização do fenótipo metilador de ilhas CpG (CIMP), identificado em 20 a 30 % das amostras de câncer colorretal, confirma o importante papel desempenhado por mecanismos epigenéticos na patogênese deste tipo de tumor. Este fenótipo é caracterizado pela frequente hipermetilação de diferentes regiões do genoma. Considerando-se que modificações epigenéticas são moduladas coordenadamente, é razoável especular que além da metilação do DNA, os tumores que possuem este fenótipo também apresentem outras alterações epigenéticas (modificações de histonas e expressão de microRNAs) singulares, as quais podem ter envolvimento com a biologia e evolução do tumor, bem como na sensibilidade a um determinado tratamento. Drogas de modulação de mecanismos epigenéticos como a decitabina, um inibidor de DNA-metiltransferases, têm sido testadas com relativo sucesso no tratamento de diferentes tipos de câncer, incluindo o câncer colorretal, embora os mecanismos moleculares do efeito antitumoral ainda não estejam completamente elucidados. O presente trabalho pretende caracterizar o perfil epigenético global de linhagens celulares de tumor colorretal e correlacioná-lo à resposta ao tratamento com decitabina. Serão estudadas tanto linhagens celulares nas quais CIMP está presente quanto linhagens onde o mesmo está ausente. Com o auxílio de técnicas de análise global, baseadas no sequenciamento em larga escala, serão estudadas a metilação do DNA, modificações de histonas e expressão de microRNAs, antes e após o tratamento. Além da completa caracterização do fenótipo CIMP, serão analisadas as alterações epigenéticas induzidas pelo tratamento com decitabina nos diferentes subgrupos de linhagens, e ainda se tais alterações podem influir na sensibilidade ao tratamento. (AU)