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O papel da via de sinalização fosfatidilinositol-3-quinase/serina-treonina quinase (PI3K/Akt) na expressão de distrofina no miocárdio de animais submetidos ao estímulo séptico por ligadura e perfuração do ceco (CLP)

Processo: 11/23220-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2012
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Simone Gusmão Ramos
Beneficiário:Erica Carolina Campos Pulici
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Distrofina   Sepse   Cardiomiopatias

Resumo

A sépsis constitui, atualmente, a maior causa de mortalidade e morbidade em unidades de terapia intensiva e pode ser definida como uma síndrome clínica multifatorial complexa caracterizada por intensa resposta inflamatória sistêmica (SIRS) associada às múltiplas anormalidades fisiológicas e imunológicas, causada por infecções bacterianas ou fúngicas, que podem evoluir para o quadro de choque séptico, falência de múltiplos órgãos e morte. A produção excessiva de mediadores inflamatórios associada à excessiva ativação de células inflamatórias causa alterações hemodinâmicas e circulatórias relacionadas à patogenia da sépsis, caracterizada por distúrbios da microcirculação e alterações celulares que causam o desequilíbrio entre o fluxo sanguíneo e as necessidades metabólicas tissulares, sendo o coração um dos órgãos-alvo principais durante a sépsis. A disfunção cardíaca na sépsis pode ser explicada por diversos mecanismos como alterações no volume circulante, redução da ativação dos receptores beta-adrenérgicos, depressão das vias de sinalização pós-receptor, danos no acoplamento eletromecânico das células cardíacas e redução da sensibilidade ao cálcio em nível miofibrilar. Considerando que mecanismos precisos pelos quais o estresse induzido pela sépsis modula a resposta da célula cardíaca seja uma questão a ser elucidada, há atualmente estudos que propõe o papel de uma variedade de vias de sinalização que podem estar ativadas durante a sépsis e contribuir para a ocorrência de disfunção cardíaca. Dentre essas vias de sinalização envolvidas na modulação da resposta inflamatória e que poderia contribuir para a disfunção cardíaca induzida pela sépsis destaca-se a via de sinalização do fosfatidilinositol-3-quinase/serina-treonina quinase (PI3K/Akt). As PI3Ks são enzimas responsáveis pela transdução de sinais intracelulares, desempenhando papel na regulação da proliferação e migração celular, na sobrevivência da célula, na resposta inflamatória, na expressão gênica, no metabolismo celular, nos rearranjos do citoesqueleto e no fluxo de cálcio. As vias de sinalização celular relacionadas ao PI3K desempenham papel importante na patogênese das doenças que apresentam componente inflamatório, tais como câncer, infarto do miocárdio, aterosclerose, lesão por isquemia-reperfusão e sépsis. Evidências recentes indicam que a via de sinalização PI3K/Akt pode representar um mecanismo compensatório com objetivo de limitar os eventos pró-apoptóticos e pró-inflamatórios em resposta ao estímulo séptico. Essa via foi também relatada como reguladora direta da contratilidade do cardiomiócito, o que poderia ter relação com a expressão das glicoproteínas associadas à distrofina (CDG). De acordo com o exposto, são objetivos do presente projeto de pesquisa: (a) analisar o envolvimento da via de sinalização do PI3K/Akt nas alterações cardíacas na sépsis induzida pela ligadura e perfuração do ceco em camundongos WT e deficientes de PI3K (knockout -/-PI3K), (b) avaliar a possível relação entre a ativação da via PI3K/Akt e a expressão de distrofina no miocárdio dos animais sépticos na evolução da lesão miocárdica induzida pela sépsis, c) avaliar, através de estudos in vitro, o papel da via do PI3K/Akt utilizando-se o bloqueador específico LY294002, crucial para os estudos dos processos celulares que envolvem essa via, em cultura de células H9c2 estimuladas com soro de animais controles e sépticos e, d) avaliar a função cardíaca in vivo através de ecocardiografia. Acreditamos que o presente projeto representa uma proposta inovadora no estudo do mecanismo intrínseco das alterações cardíacas causadas pela sépsis, com enfoque na via de sinalização PI3K/Akt e a perda da distrofina relacionada com a disfunção cardíaca, que poderá fornecer subsídio altamente significativo nessa área específica de conhecimento.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MACHADO, JULIANA REIS; SOAVE, DANILO FIGUEIREDO; DA SILVA, MARCOS VINICIUS; DE MENEZES, LILIANA BORGES; ETCHEBEHERE, RENATA MARGARIDA; GONCALVES DOS REIS MONTEIRO, MARIA LUIZA; DOS REIS, MARLENE ANTONIA; MIRANDA CORREA, ROSANA ROSA; NUNES CELES, MARA RUBIA. Neonatal Sepsis and Inflammatory Mediators. Mediators of Inflammation, 2014. Citações Web of Science: 40.

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