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Efeitos da sinalização purinérgica no mecanismo envolvido na necrose hepática induzida pela infecção pelo Plasmodium Chabaudi as

Processo: 12/02572-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2012
Vigência (Término): 31 de maio de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Beneficiário:Flavia Sarmento Vieira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Plasmodium   Trifosfato de adenosina   Malária

Resumo

Introdução: A ativação exacerbada do sistema imune durante a fase eritrocítica do ciclo do plasmódio é responsável pelas diversas síndromes associadas à doença, tais como a anemia, a malária cerebral, a acidose metabólica e o choque sistêmico. Algumas moléculas liberadas por células danificadas, tais como o ATP e o ácido úrico, são detectadas por células do sistema imune. Esses sinais de dano participam da ativação do sistema imune, mas também promovem a regulação da inflamação após o trauma ou injúrias ocasionadas pelos patógenos. Os receptores purinérgicos da família P2X (P2X1-7R) na superfície de células do sistema imune detectam o ATP extracelular (eATP). A ligação do eATP ao P2X7R induz a ativação do inflamassoma em macrófagos e conseqüente produção de citocinas pró-inflamatórias e a morte celular. Na malária, o ATP é liberado no momento da ruptura dos eritrócitos infectados e na ativação de linfócitos T. No modelo murino de malária causada pelo Plasmodium chabaudi AS, os eritrócitos infectados com formas maduras aderem preferencialmente no endotélio dos vasos do fígado. Assim, acredita-se que a ruptura dos eritrócitos parasitados e conseqüente liberação de ATP ocorram principalmente nesse órgão. Corroborando essa hipótese, um estudo realizado por nosso grupo de pesquisa mostrou que a necrose hepática observada em camundongos C57BL/6 infectados não ocorria em camundongos deficientes em P2X7R.Enunciado do problema: Pouco se conhece a respeito do envolvimento da sinalização purinérgica na necrose hepática causada pela infecção pelo P. chabaudi AS.Estratégia experimental: Cinco abordagens complementares serão utilizadas visando esclarecer esse problema no modelo experimental de malária pelo P. chabaudi AS: 1) Quantificar o P2X7R em hepatócitos e células de Kupffer durante a infecção. 2) Analisar a resposta de hepatócitos e células de Kupffer ao ATP durante a infecção. 3) Analisar a necrose em camundongos quiméricos com hepatócitos com P2X7R e células de Kupffer sem, e vice versa. 4) Analisar a necrose em camundongos deficientes para outras moléculas que participam do inflamassoma. 5) Avaliar se existe necrose hepática na infecção por um clone do parasita que não adere nos vasos do fígado (cepa AJ). Resultados esperados: Determinar qual o papel do P2X7R na necrose hepática observada durante o desenvolvimento da malária causada pelo P. chabaudi AS. Contribuição esperada para a área: Fornecer o arcabouço teórico que permita avaliar a possibilidade do uso de medicamentos capazes de inibir especificamente o receptor purinérgico P2X7, com a finalidade de conferir proteção contra os sintomas da doença que decorrem da resposta imune exacerbada à infecção pelo plasmódio.