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Mecanismos moleculares da hipertensão arterial pulmonar associados à resistêcia à insulina: estudo em modelo animal de obesidade

Processo: 12/02669-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2012
Vigência (Término): 31 de julho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:Mario Jose Abdalla Saad
Beneficiário:Any Elisa de Souza Schmidt Gonçalves
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
Assunto(s):Endocrinologia   Resistência à insulina   Obesidade

Resumo

O estresse de RE na célula endotelial muscular da artéria pulmonar parece ser um importante fator para o desenvolvimento da HAP. A obesidade é considerada um estímulo na indução do estresse de RE em fígado e tecido adiposo. O fato de a HAP ter sido associada recentemente ao diabetes suporta a idéia de uma forte ligação entre estresse de RE e HAP. Portanto, todas as formas de HAP podem apresentar vias convergentes similares que resultam em estresse de RE, fornecendo potentes alvos terapêuticos devido a complexidade da doença. Assim, os objetivos deste trabalho são:1.Estabelecer modelos animais de resistência à insulina induzida por dieta hiperlipídica (ratos Wistar, camundongos Swiss e C57 Black 6) e investigar nestes modelos a presença de HAP;2.Investigar se existe relação entre o estresse de RE (pPERK, ATF6, Ire-1 e JNK) da obesidade e HAP, e se o mesmo pode estar associado ao desenvolvimento da resistência insulínica na artéria pulmonar;3.Avaliar se agentes químicos moduladores do estresse de RE, como o ácido 4-fenilbutírico e o ácido ursodesoxicólico e seus derivados conjugados de taurina, podem ser eficientes na reversão da HAP desenvolvida na obesidade.Pacientes com HAP apresentaram expressão gênica diminuída de BMP-2, PPAR³ e apolipoproteina E (apoE). Em roedores e humanos, estes fatores estão conectados e foi demonstrado efeito antiproliferativo de células musculares lisas em artérias pulmonares no eixo BMP-2/ PPAR³/apoE. Estes estudos sugerem que disfunções de BMPRII reduzem a atividade de PPAR³ endógeno e estimulam a via PDGF-BB (platelet-derived growth factor)/MAPK e remodelação vascular. Assim, o quarto objetivo do presente estudo é:4.Investigar a expressão tecidual de PPAR³ em artéria pulmonar de ratos e camundongos obesos e avaliar se drogas agonistas do PPAR³ podem ser eficientes na reversão da HAP desenvolvida nestes animais.

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