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Investigação dos mecanismos de atuação de complexos de cobre com ligantes imínicos frente a ácidos nucléicos, visando seu potencial uso como agente farmacológico

Processo: 12/05225-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2012
Vigência (Término): 30 de setembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Pesquisador responsável:Ana Maria da Costa Ferreira
Beneficiário:João Paulo Lopes Madureira
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:11/50318-1 - Desenvolvimento de compostos com interesse farmacológico ou medicinal e de sistemas para seu transporte, detecção e reconhecimento no meio biológico, AP.TEM
Assunto(s):Compostos de coordenação   Espectrometria de massas   Química bioinorgânica   DNA

Resumo

Neste projeto, pretende-se dar continuidade e ampliar estudos anteriores sobre a interação de complexos metálicos, especialmente de cobre(II) contendo ligantes nitrogenados de interesse, com ácidos nucléicos DNA e RNA (Processo FAPESP 2008/58879-0). Os ligantes utilizados são inspirados em biomoléculas que apresentem alguma atividade biológica, especialmente a inibição de proteínas kinases, envolvidas no ciclo celular. O foco principal é elucidar melhor os prováveis mecanismos de atuação desses complexos no meio biológico, que já apresentaram boa capacidade de catalisar processos oxidativos, gerando espécies reativas de oxigênio, capazes de causar danos a biomoléculas e organelas em células, promovendo o processo de apoptose, com forte implicação em processos neoplásicos. A modulação, já verificada, da atividade biológica do cobre pelos ligantes focalizados nestes estudos permite sua manipulação, através de modificações em diferentes fatores, visando melhorar ou modificar propriedades importantes para essa atividade, como lipofilicidade, potenciais redox, carga, presença de grupos específicos, etc. Pretende-se agora aprofundar esses estudos, identificando os produtos de oxidação do DNA e do RNA, principalmente danos às bases purínicas ou pirimidínicas, já que podem levar à elucidação dos mecanismos de estresse oxidativo e de provável ação sinalizante, através dos quais os complexos estudados atuam no meio biológico. Além disso, pretende-se identificar novos alvos e se possível desenvolver agentes quimioterápicos mais específicos, já que são os pontos mais importantes na pesquisa da terapia do câncer. As enzimas topoisomerases serão um desses alvos quimioterapêuticos a serem estudados. Algumas drogas antineoplásicas podem induzir diretamente danos ao DNA, enquanto outras podem atuar indiretamente via outros alvos moleculares. Em ambos os casos, como conseqüência dos danos, promove-se o processo da apoptose.