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Estudo de novas mutações identificadas no exon 8 do gene RET em casos de MTC e feocromocitoma esporádicos e familiares: prevalência e análise funcional

Processo: 12/03242-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de junho de 2012
Vigência (Término): 30 de setembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Janete Maria Cerutti
Beneficiário:Larissa Valdemarin Bim
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):13/06618-6 - Mutação p.G548V identificada no gene RET em feocromocitomas esporádicos e familiares: análise da prevalência e efeito na ativação da via MAPK e no perfil de metilação, BE.EP.MS
Assunto(s):Endocrinologia

Resumo

O gene RET é um oncogene localizado no cromossomo 10q11.2, contém 21 éxons e codifica um receptor transmembrana com atividade tirosina cinase que está ligado a vias de sinalização envolvendo crescimento, migração e desenvolvimento celular. Mutações ativadoras em RET em linhagens de células germinativas são responsáveis pela ativação do receptor independente de interação de ligante e estão associadas à síndrome hereditária autossômica dominante denominada neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2), que pode ser classificada em três subtipos: MEN 2A, MEN 2B e carcinoma medular de tiróide familiar (FMTC). Recentemente, nosso grupo descreveu uma nova mutação em heterozigose no éxon 8 do gene RET associada a FMTC, que leva à substituição de uma glicina por uma cisteína no códon 533 (G533C). Posteriormente uma integrante da família com FMTC apresentou diagnóstico de feocromocitoma, alterando, portanto, a classificação da família para MEN 2A. Com o objetivo de compreender os mecanismos genéticos associados à penetrância do feocromocitoma nesta paciente, investigamos mutações adicionais no gene RET no DNA isolado do tumor. Além da mutação RET G533C, mais duas novas mutações: G548V (éxon 8) e S556T (éxon 9) foram identificadas. Estes dados, associados aos da literatura, sobre as mutações no éxon 8 e sua relação genótipo-fenótipo, sugerem que elas sejam mais agressivas e mais prevalentes do que inicialmente se imaginou. Sendo assim, este projeto tem como objetivo geral compreender o papel das mutações no gene RET identificadas pelo grupo e associadas à síndrome MEN 2A, através da verificação da prevalência e análise de fosforilação da proteína RET.