Estudo de novas mutações identificadas no éxon 8 do gene RET em casos de MTC e feocromocitoma esporádicos e familiares: prevalência e análise funcional

• Processo: 12/03242-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Janete Maria Cerutti
• Beneficiário: Larissa Valdemarin Bim
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/06618-6 - Mutação p.G548V identificada no gene RET em feocromocitomas esporádicos e familiares: análise da prevalência e efeito na ativação da via MAPK e no perfil de metilação, BE.EP.MS
• Assunto(s): Endocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Medular thyroid carcinoma | new mutation | pheocromocytoma | Ret | Endocrinologia

Resumo

O gene RET é um oncogene localizado no cromossomo 10q11.2, contém 21 éxons e codifica um receptor transmembrana com atividade tirosina cinase que está ligado a vias de sinalização envolvendo crescimento, migração e desenvolvimento celular. Mutações ativadoras em RET em linhagens de células germinativas são responsáveis pela ativação do receptor independente de interação de ligante e estão associadas à síndrome hereditária autossômica dominante denominada neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2), que pode ser classificada em três subtipos: MEN 2A, MEN 2B e carcinoma medular de tiróide familiar (FMTC). Recentemente, nosso grupo descreveu uma nova mutação em heterozigose no éxon 8 do gene RET associada a FMTC, que leva à substituição de uma glicina por uma cisteína no códon 533 (G533C). Posteriormente uma integrante da família com FMTC apresentou diagnóstico de feocromocitoma, alterando, portanto, a classificação da família para MEN 2A. Com o objetivo de compreender os mecanismos genéticos associados à penetrância do feocromocitoma nesta paciente, investigamos mutações adicionais no gene RET no DNA isolado do tumor. Além da mutação RET G533C, mais duas novas mutações: G548V (éxon 8) e S556T (éxon 9) foram identificadas. Estes dados, associados aos da literatura, sobre as mutações no éxon 8 e sua relação genótipo-fenótipo, sugerem que elas sejam mais agressivas e mais prevalentes do que inicialmente se imaginou. Sendo assim, este projeto tem como objetivo geral compreender o papel das mutações no gene RET identificadas pelo grupo e associadas à síndrome MEN 2A, através da verificação da prevalência e análise de fosforilação da proteína RET.