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Estudos estruturais e funcionais com proteínas-chave no estabelecimento da necrose muscular local por envenenamento botrópico

Processo: 12/02205-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2012
Vigência (Término): 31 de outubro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcos Roberto de Mattos Fontes
Beneficiário:Juliana Izabel dos Santos
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Assunto(s):Fosfolipases   Simulação de acoplamento molecular   Miotoxinas   Cristalografia de proteínas   Metaloproteases

Resumo

O envenenamento ofídico é um problema de saúde pública em muitos países tropicais e subtropicais e foi recentemente inlcuido na lista das Doenças Tropicais Negligenciadas pela Organização Mundial da Saúde. Na América Latina, destacam-se os acidentes causados por serpentes do gênero Bothrops, já que este gênero é responsável por mais de 70% dos acidentes reportados nesta região. Um dos principais problemas associados ao envenenamento botrópico é o proeminente dano local causado pela picada destas serpentes, sendo que duas classes de proteínas merecem destaque neste cenário. Uma delas são as fosfolipases A2 (PLA2s), que atuam diretamente na membrana muscular, causando lesão nas mesmas. A outra é constituída por metaloproteases (MPs), que são conhecidas por atuarem em diferentes componentes da membrana basal de vasos sanguíneos, causando hemorragia. Neste trabalho, propomos estudos estruturais e funcionais com estas duas classes de proteínas visto que as lesões causadas por elas não podem ser prevenidas ou revertidas pela administração do soro antiofídico. Realizaremos estudos estruturais por cristalografia de raios X com complexos formados entre toxinas das duas classes acima citadas e inibidores já conhecidos na literatura, visando uma melhor compreensão das bases estruturais que levam à inibição destas toxinas. Também realizaremos estudos de mutação sítio-dirigida visando comprovar o sítio responsável pela expressão da miotoxicidade nas PLA2s, estudos de docking com metaloproteases de classes E e III visando a indentificação do sítio de interação de dois inibidores cuja atividade anti-hemorrágica foi demonstrada recentemente e estudos de virtual screening com o intuito de identificar possíveis novos ligantes candidatos a inibidores de dois grupos de PLA2s miotóxicas presentes no veneno botrópico.