Padrão de metilação e expressão dos genes HES1, WNT5A e RET em carcinoma medular da tiróide familial e esporádico

• Processo: 12/02465-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de junho de 2012
• Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Magnus Régios Dias da Silva
• Beneficiário: Mirian Gonçalves Cardoso
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/26505-4 - Metilação de DNA de gene modulador em carcinoma medular de tiróide, BE.EP.DD
• Assunto(s): Endocrinologia Metilação Expressão gênica Oncogenes Carcinoma medular Glândula tireoide
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Hes1 | medular | metilação | Tiróide | WNT5A e RET | Endocrinologia

Resumo

As modificações epigenéticas são definidas como marcas herdáveis na estrutura da cromatina que não são acompanhadas por mudanças na sequência nucleotídica de DNA. A relação entre mecanismos epigenéticos e tumorigênese foi constatada através da hipometilação global em carcinomas. A metilação gênica anormal parece desempenhar papel importante nos carcinomas diferenciados de tiroide, derivados do epitélio folicular (papilífero e folicular), já que vários dos genes supressores de tumor estão epigeneticamente silenciados; porém pouco se sabe acerca do perfil de metilação de genes relacionados ao Carcinoma Medular de Tiroide (CMT), derivado das células parafoliculares produtoras de calcitonina. Propomos pesquisar o perfil de metilação e a expressão do oncogene RET (via MAPK) e supressores de tumor WNT5A e HES1 das vias de sinalização NOTCH e WNT em linhagem celular (TT) derivada de CMT. Uma análise preliminar do padrão de metilação dos promotores desses genes nessa linhagem TT, pela técnica de bissulfito-sequenciamento, mostrou hipometilação do gene HES1 e hipermetilação do WNT5A, sugerindo modulação epigénetica na manutenção do perfil oncogênico primariamente induzida pela mutação constitutiva no gene RET. A partir desses dados preliminares e da observação clínica de que membros de uma família com a mesma mutação no gene RET apresentam idade de surgimento do tumor e prognóstico diferentes, levantamos a hipótese de que a metilação desses genes poderia desempenhar papel sobre a variabilidade de apresentação e prognóstico associado ao CMT. Portanto, neste projeto visamos analisar em peças cirúrgicas de CMT de pacientes com herança familial e esporádica, pela técnica de MSP (Methylation Specific PCR), se esse diferente perfil de metilação poderia estar relacionado a diferentes evoluções clínicas em pacientes operados e diagnosticados com mutações no gene RET em nosso laboratório. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KIZYS, MARINA M. L.; NESI-FRANCA, SUZANA; CARDOSO, MIRIAN G.; HARADA, MICHELLE Y.; MELO, MARIA CLARA C.; CHIAMOLERA, MARIA IZABEL; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; MACIEL, RUI M. B.. The absence of mutations in homeobox candidate genes HOXA3, HOXB3, HOXD3 and PITX2 in familial and sporadic thyroid hemiagenesis. JOURNAL OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 27, n. 3-4, p. 317-322, MAR 2014. (12/00079-3, 11/20747-8, 12/02465-8, 12/01628-0)

NASCIMENTO, FABRICIO P.; CARDOSO, MIRIAN G.; LINDSEY, SUSAN C.; KUNII, ILDA S.; VALENTE, FLAVIA O. F.; KIZYS, MARINA M. L.; DELCELO, ROSANA; CAMACHO, CLEBER P.; MACIEL, RUI M. B.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.. Analysis of somatic mutations in BRAF, CDKN2A/p16 and PI3KCA in patients with medullary thyroid carcinoma. MOLECULAR MEDICINE REPORTS, v. 13, n. 2, p. 1653-1660, FEB 2016. (11/20747-8, 12/02465-8, 12/11036-3, 12/00079-3, 12/01628-0, 09/50575-4)