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Padrão de metilação e expressão dos genes HES1, WNT5A e RET em carcinoma medular da tiróide familial e esporádico

Processo: 12/02465-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2012
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Magnus Régios Dias da Silva
Beneficiário:Mirian Gonçalves Cardoso
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/26505-4 - Metilação de DNA de gene modulador em carcinoma medular de tiróide, BE.EP.DD
Assunto(s):Endocrinologia   Metilação   Expressão gênica   Oncogenes   Carcinoma medular   Glândula tireoide

Resumo

As modificações epigenéticas são definidas como marcas herdáveis na estrutura da cromatina que não são acompanhadas por mudanças na sequência nucleotídica de DNA. A relação entre mecanismos epigenéticos e tumorigênese foi constatada através da hipometilação global em carcinomas. A metilação gênica anormal parece desempenhar papel importante nos carcinomas diferenciados de tiroide, derivados do epitélio folicular (papilífero e folicular), já que vários dos genes supressores de tumor estão epigeneticamente silenciados; porém pouco se sabe acerca do perfil de metilação de genes relacionados ao Carcinoma Medular de Tiroide (CMT), derivado das células parafoliculares produtoras de calcitonina. Propomos pesquisar o perfil de metilação e a expressão do oncogene RET (via MAPK) e supressores de tumor WNT5A e HES1 das vias de sinalização NOTCH e WNT em linhagem celular (TT) derivada de CMT. Uma análise preliminar do padrão de metilação dos promotores desses genes nessa linhagem TT, pela técnica de bissulfito-sequenciamento, mostrou hipometilação do gene HES1 e hipermetilação do WNT5A, sugerindo modulação epigénetica na manutenção do perfil oncogênico primariamente induzida pela mutação constitutiva no gene RET. A partir desses dados preliminares e da observação clínica de que membros de uma família com a mesma mutação no gene RET apresentam idade de surgimento do tumor e prognóstico diferentes, levantamos a hipótese de que a metilação desses genes poderia desempenhar papel sobre a variabilidade de apresentação e prognóstico associado ao CMT. Portanto, neste projeto visamos analisar em peças cirúrgicas de CMT de pacientes com herança familial e esporádica, pela técnica de MSP (Methylation Specific PCR), se esse diferente perfil de metilação poderia estar relacionado a diferentes evoluções clínicas em pacientes operados e diagnosticados com mutações no gene RET em nosso laboratório. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NASCIMENTO, FABRICIO P.; CARDOSO, MIRIAN G.; LINDSEY, SUSAN C.; KUNII, ILDA S.; VALENTE, FLAVIA O. F.; KIZYS, MARINA M. L.; DELCELO, ROSANA; CAMACHO, CLEBER P.; MACIEL, RUI M. B.; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R. Analysis of somatic mutations in BRAF, CDKN2A/p16 and PI3KCA in patients with medullary thyroid carcinoma. MOLECULAR MEDICINE REPORTS, v. 13, n. 2, p. 1653-1660, FEB 2016. Citações Web of Science: 2.
KIZYS, MARINA M. L.; NESI-FRANCA, SUZANA; CARDOSO, MIRIAN G.; HARADA, MICHELLE Y.; MELO, MARIA CLARA C.; CHIAMOLERA, MARIA IZABEL; DIAS-DA-SILVA, MAGNUS R.; MACIEL, RUI M. B. The absence of mutations in homeobox candidate genes HOXA3, HOXB3, HOXD3 and PITX2 in familial and sporadic thyroid hemiagenesis. JOURNAL OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 27, n. 3-4, p. 317-322, MAR 2014. Citações Web of Science: 3.

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