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Investigação da neuroplasticidade associada ao efeito terapêutico da estimulação elétrica cortical em modelos animais de síndromes dolorosas complexas

Processo: 12/03865-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2012
Vigência (Término): 31 de julho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Camila Squarzoni Dale
Beneficiário:Adriano Cardozo Franciosi
Instituição-sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Plasticidade neuronal   Fibromialgia   Dor neuropática

Resumo

A dor neuropática é considerada uma patologia, pois a percepção dolorosa é desproporcionalmente exagerada, podendo ser evocada por estímulos inócuos ou ser gerada espontaneamente, perdendo o caráter de alerta da dor fisiológica. Além de ter a gênese ligada a lesões óbvias do Sistema Nervoso (SN), a dor neuropática é o sintoma principal de algumas síndromes complexas e virtualmente ausentes de lesão no tecido nervoso, que por esta razão vêm sendo agrupadas sob a denominação de Dor Disfuncional. A Fibromialgia e a Síndrome Dolorosa Regional Complexa-tipo I (SDCR-I) são duas integrantes deste grupo com considerável prevalência na população. Enquanto o conhecimento sobre a dor neuropática avançou nos últimos anos, a ausência de modelos para o estudo da dor disfuncional dificultou o crescimento proporcional no entendimento de seus mecanismos. Similarmente à dor neuropática de diversas origens, as síndromes dolorosas complexas não possuem tratamento específico sendo geralmente tratadas com a mesma classe de drogas utilizadas para outros tipos de dor crônica. Da mesma forma, grande parcela da população acometida por estas síndromes apresentam-se refratárias à terapêutica farmacológica. Uma alternativa que vem ganhando atenção nos últimos anos é a estimulação elétrica do córtex motor (ECM). Esta abordagem tem obtido resultados animadores no tratamento da dor neuropática em pacientes refratários a outros tipos de tratamentos. Embora os mecanismos envolvidos na analgesia induzida pela ECM sejam ainda pouco conhecidos, seu efeito provavelmente está vinculado à modulação da plasticidade sináptica em estruturas neurais que compõem o sistema nociceptivo. Importantes elementos dos fenômenos neuroplásticos que vêm sendo extensivamente estudados são os fatores tróficos da família das neurotrofinas, dentre as quais se destaca BDNF (brain-derived neurotrophic factor). A atividade desta neurotrofina, através de seu receptor (TrkB), desencadeia diversas cascatas de sinalização que culminam com efeitos rápidos através da modulação de canais iônicos, e com efeitos tardios através da ativação de fatores de transcrição como, por exemplo, CREB. O potencial terapêutico das neurotrofinas levou a descoberta recente de novos integrantes desta família de fatores tróficos, destacando-se MANF (mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor) e CDNF (cerebral dopamine neurotrophic factor) por sua distribuição aparentemente restrita ao SNC e seu papel na proteção e restauração de neurônios dopaminérgicos após lesão. Devido à importância dos neurônios dopaminérgicos presentes na circuitaria associada ao córtex motor, bem como à sua presença em estruturas envolvidas com o processamento dos aspectos afetivos da dor, este trabalho tem por objetivo estudar a influência da estimulação elétrica do córtex motor sobre a expressão destas neurotrofinas em estruturas do sistema nociceptivo, bem como seu provável efeito neuroplástico em modelos animais de fibromialgia e SDCR-I. Para isso, o modelo experimental de fibromialgia será induzido pela administração sub-crônica de reserpina e o modelo de SDCR-I através da indução prolongada de isquemia seguida de reperfusão da pata posterior de ratos. A estimulação elétrica do córtex motor será transdural. Os níveis das proteínas (BDNF, MANF, CDNF, CREB e TrkB) serão determinados por western blott e a expressão gênica de canais iônicos será determinada por real-time PCR nas seguintes estruturas: Tálamo, Substância Cinzenta Periaquedutal, Córtex Cingulado Anterior e Medula Espinhal. Dessa forma, procuramos entender o papel de alguns fatores neurotróficos e sua sinalização celular sobre os mecanismos envolvidos no efeito analgésico de ECM.