Desenvolvimento de anticorpos monoclonais terapêuticos contra o homodímero IL7R mutante da Leucemia Linfóide Aguda

• Processo: 12/03660-9
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2012
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2016
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: Priscila Pini Zenatti
• Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/23353-9 - Propriedades de anticorpos IgG anti-tumorais em receptores IgG de camundongos humanizados, BE.EP.PD
• Assunto(s): Anticorpos monoclonais Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras

Resumo

A leucemia linfoide aguda (LLA) ainda é umas das principais causas de morte em crianças. Durante o doutorado, descrevemos um novo mecanismo de leucemogênese encontrado em 9% dos pacientes com LLA-T, causado por mutações ativadoras da cadeia alfa do receptor da interleucina-7 (IL7R). Estas mutações, exclusivas dos blastos leucêmicos, levam à homodimerização da cadeia alfa (IL7Ra), gerando um receptor constitutivamente ativo, com função de oncoproteína. Uma vez que o IL7R de células normais é um heterodímero do IL7Ra e o IL2Rg, o homodímero IL7Ra-IL7Ra pode servir como alvo leucemia-específico para o desenvolvimento de anticorpos monoclonais (AcM) terapêuticos. A proposta deste trabalho é gerar e testar AcM contra a IL7R mutante. Camundongos Balb/c serão imunizados com células transduzidas com o IL7R mutante, de modo a que o antígeno (IL7R mutante) seja apresentado com as devidas modificações pós-traducionais (glicosilação, pontes dissulfeto) e na forma de homodímero, mimetizando o que acontece nas células leucêmicas. Os AcMs com maior especificidade pelo IL7R mutante serão testados in vitro quanto à inibição da sinalização do receptor, sobrevivência/proliferação celular, indução de resposta CDC e ADCC e progressão da doença in vivo em camundongos Rag1-/-.