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Desenvolvimento de anticorpos monoclonais terapêuticos contra o homodímero IL7R mutante da Leucemia Linfóide Aguda

Processo: 12/03660-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2012
Vigência (Término): 31 de agosto de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:Priscila Pini Zenatti
Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/23353-9 - Propriedades de anticorpos IgG anti-tumorais em receptores IgG de camundongos humanizados, BE.EP.PD
Assunto(s):Anticorpos monoclonais   Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras

Resumo

A leucemia linfoide aguda (LLA) ainda é umas das principais causas de morte em crianças. Durante o doutorado, descrevemos um novo mecanismo de leucemogênese encontrado em 9% dos pacientes com LLA-T, causado por mutações ativadoras da cadeia alfa do receptor da interleucina-7 (IL7R). Estas mutações, exclusivas dos blastos leucêmicos, levam à homodimerização da cadeia alfa (IL7Ra), gerando um receptor constitutivamente ativo, com função de oncoproteína. Uma vez que o IL7R de células normais é um heterodímero do IL7Ra e o IL2Rg, o homodímero IL7Ra-IL7Ra pode servir como alvo leucemia-específico para o desenvolvimento de anticorpos monoclonais (AcM) terapêuticos. A proposta deste trabalho é gerar e testar AcM contra a IL7R mutante. Camundongos Balb/c serão imunizados com células transduzidas com o IL7R mutante, de modo a que o antígeno (IL7R mutante) seja apresentado com as devidas modificações pós-traducionais (glicosilação, pontes dissulfeto) e na forma de homodímero, mimetizando o que acontece nas células leucêmicas. Os AcMs com maior especificidade pelo IL7R mutante serão testados in vitro quanto à inibição da sinalização do receptor, sobrevivência/proliferação celular, indução de resposta CDC e ADCC e progressão da doença in vivo em camundongos Rag1-/-.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALMEIDA, AFONSO R. M.; NETO, JOAO L.; CACHUCHO, ANA; EUZEBIO, MAYARA; MENG, XIANGYU; KIM, RATHANA; FERNANDES, MARTA B.; RAPOSO, BEATRIZ; OLIVEIRA, MARIANA L.; RIBEIRO, DANIEL; et al. Interleukin-7 receptor alpha mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. NATURE COMMUNICATIONS, v. 12, n. 1, . (12/03660-9, 17/02400-7, 12/12802-1, 17/10653-2, 16/07724-2, 14/20015-5)

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