Busca avançada
Ano de início
Entree

A inibição da enzima dipeptidil peptidase IV melhora a função cardiorrenal de ratos com insuficiência cardíaca

Processo: 12/05821-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de julho de 2012
Vigência (Término): 30 de junho de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Adriana Castello Costa Girardi
Beneficiário:Daniel Francisco de Arruda Junior
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Incretinas   Função renal   Função cardiovascular   Insuficiência cardíaca

Resumo

Estudos publicados recentemente pelo nosso grupo de pesquisa e por outros laboratórios forneceram evidências convincentes de que o aumento da expressão dos principais transportadores de sódio, localizados na membrana apical do túbulo renal, desempenha um papel importante na retenção de sódio e água, contribuindo para a gênese do edema associado à insuficiência cardíaca (IC). Estes estudos enfatizam e reiteram que o tratamento adequado para conter a progressão das doenças cardiovasculares requer uma abordagem cardiorrenal, tendo em vista que pequenas modificações da função renal encontram-se estreitamente associadas com a morbidade e mortalidade cardiovasculares. O sistema renina-angiotensina desempenha um papel central na fisiopatologia da IC. A angiotensina II é um potente vasoconstritor arterial e mediador importante da retenção renal de sódio e água em túbulos proximais, e um dos mecanismos principais pelos quais isso ocorre é pela ativação da isoforma 3 do trocador Na+/H+ (NHE3). Além disso, a angiotensina II potencializa a liberação neural de catecolaminas, é arritmogênica, promove hiperplasia vascular e hipertrofia miocárdica patológica, bem como estimula a morte dos cardiomiócitos. Em conseqüência, o antagonismo da angiotensina II constitui uma das bases do tratamento da IC. A inibição da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), enzima responsável pela degradação do hormônio incretina peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), representa uma terapia efetiva e segura para os pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Contudo, devido à miríade de ações fisiológicas de seus substratos, o efeito da inibição da atividade da DPPIV pode ir muito além do benefício glicêmico. Neste contexto, demonstrou-se que o GLP-1 e seus análogos possuem efeitos cardioprotetores incluindo diminuição da apoptose de cardiomiócitos, redução do tamanho do infarto e melhora do fluxo coronariano, sugerindo que os inibidores da DPPIV possam também ser eficazes no tratamento da IC e do infarto agudo do miocárdio. Este hormônio incretina exerce também ações renoprotetoras caracterizadas por aumento da natriurese em humanos e em modelos experimentais, ao menos em parte, devido à inibição da atividade do NHE3 em membrana apical do túbulo proximal renal. Diante do exposto, pretende-se testar a hipótese de que a associação entre um inibidor da DPPIV e um antagonista do receptor de angiotensina AT1 promove efeitos cardioprotetores e renoprotetores sinérgicos quando administrados a animais submetidos à injúria do miocárdio. Os resultados obtidos neste projeto podem proporcionar bases científicas para a implementação de uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da IC.