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Busca racional de inibidores de proteases virais da Dengue e da Febre Aftosa

Processo: 12/06633-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2012
Vigência (Término): 30 de junho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Antonia Tavares Do Amaral
Beneficiário:Erika Piccirillo
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/01614-5 - Aplicação de dinâmica molecular para melhorar modelos farmacofóricos da protease NS2B/NS3 do DENV, considerando a flexibilidade conformacional da protease, e para validar modelos de homologia para diferentes serotipos de proteases, BE.EP.DD
Assunto(s):Química médica   Inibidores de proteases   Dengue   Febre aftosa animal

Resumo

A descoberta de compostos bioativos era feita por "tentativa e erro", em geral, testando-se aleatoriamente diferentes produtos naturais contra as mais diversas doenças, e observando sua atividade. Atualmente, o planejamento de compostos bioativos se baseia no conhecimento da estrutura do ligante (Ligand Based Drug Design - LBDD) e/ou na estrutura do alvo biológico (Structure Based Drug Design - SBDD), incluindo-se neste segundo a busca virtual de compostos bioativos (virtual screnning, VS). A busca virtual consiste em selecionar potenciais ligantes, usando o computador (in silico), a partir de bibliotecas virtuais com grande número de compostos. A Dengue e Febre Aftosa são infecções virais que ocorrem no Brasil e no mundo apresentando significativo impacto socioeconômicos. Ao mesmo tempo, a busca de medicamentos antivirais se faz necessária quando a vacina ainda não está disponível (por exemplo, para o vírus da Dengue) ou no controle de surtos (por exemplo, vírus da Febre Aftosa, patógeno exclusivo de animais). Neste projeto de doutorado pretende-se aplicar estratégias metodológicas em SBDD, já implementadas no grupo, em especial a busca virtual (VS) em biblioteca de moléculas comerciais com o objetivo de gerar modelos visando selecionar potencias inibidores de proteases virais da Dengue e da Febre Aftosa. Estes estudos serão feitos a partir do conhecimento das estruturas 3D das proteases da Dengue e da Febre Aftosa, respectivamente NS2B/NS3 e Lbpro, obtidas diretamente do PDB ou, por modelagem por homologia. Adicionalmente, ensaios de inibição enzimática serão efetuados visando validar e otimizar os modelos gerados in silico. Os ensaios de inibição serão realizados, por mim, em colaboração com o grupo Prof. Dr. L. Juliano, Depto. Biofísica, UNIFESP-SP, disponibilizando-nos as proteases que serão utilizadas. Finalmente, pretende-se a partir dos modelos gerados por busca virtual (VS) poder contribuir para o entendimento da interação ligante-alvo biológico, respectivamente para NS2B/NS3 da Dengue e para Lbpro da Febre Aftosa. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; CHEFFER, ARQUIMEDES; DE REZENDE, LEANDRO; ULRICH, HENNING; CARMONA-RIBEIRO, ANA MARIA; T-DO AMARAL, ANTONIA. Be Aware of Aggregators in the Search for Potential Human ecto-5 `-Nucleotidase Inhibitors. Molecules, v. 23, n. 8 AUG 2018. Citações Web of Science: 2.
PICCIRILLO, ERIKA; ALEGRIA, THIAGO G. P.; DISCOLA, KAREN F.; CUSSIOL, JOSE A. R. R.; DOMINGOS, RENATO M.; DE OLIVEIRA, MARCOS A.; DE REZENDE, LEANDRO; NETTO, LUIS E. S.; AMARAL, ANTONIA T-DO. Structural insights on the efficient catalysis of hydroperoxide reduction by Ohr: Crystallographic and molecular dynamics approaches. PLoS One, v. 13, n. 5 MAY 21 2018. Citações Web of Science: 2.
PICCIRILLO, ERIKA; MERGET, BENJAMIN; SOTRIFFER, CHRISTOPH A.; DO AMARAL, ANTONIA T. Conformational flexibility of DENV NS2B/NS3pro: from the inhibitor effect to the serotype influence. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 30, n. 3, p. 251-270, MAR 2016. Citações Web of Science: 8.

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