Reconhecimento entre clados e efeito supressor induzido por vacinas de DNA codificando peptídeos conservados e promíscuos do grupo M do HIV-1

• Processo: 12/03760-3
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2012
• Vigência (Término): 31 de maio de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Edecio Cunha Neto
• Beneficiário: Rafael Ribeiro Almeida
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): HIV-1 Vacinas de DNA Vacinas Linfócitos T CD4-positivos Imunossupressão

Resumo

A indução de respostas imunes mediadas por linfócitos T tem demonstrado grande potencial contra a infeção pelos vírus SIV e HIV-1 e, por isso, se tornaram o foco do desenvolvimento de novas plataformas vacinais. Muitas evidências sugerem que os linfócitos T CD4+ são importantes para o controle da infecção viral, tanto por auxiliar respostas mediadas por linfócitos T CD8+ quanto por exercer efeito citotóxico direto sobre células infectadas, o que os tornam alvos interessantes para construções vacinais. A diversidade genética do HIV-1 é uma barreira contra o desenvolvimento de vacinas amplamente protetoras e sequências consenso têm sido empregadas a fim de se reduzir as diferenças genéticas entre os imunógenos e as variantes virais circulantes. As proteínas virais utilizadas como alvo também influenciam no controle da infecção. Respostas celulares contra Gag, Pol, Vif e Nef foram associadas a proteção contra infecção e respostas celulares contra Env foram associadas a progressão para AIDS. Proteínas do envelope assim como alguns de seus peptídeos podem, além disso, induzir supressão tanto de células da imunidade inata quanto adquirida. Com o intuito de induzir respostas amplas de linfócitos T CD4+ contra diversos subtipos do HIV-1 em uma população geneticamente diversa para moléculas HLA-DR, identificamos, em trabalho anterior, 34 peptídeos promíscuos (previstos de se ligarem a múltiplas moléculas HLA-DR) e conservados da sequência consenso do grupo M do HIV-1. Desenvolvemos uma vacina de DNA codificando 7 peptídeos de Env (HIVenv7) e outra vacina (HIVBr27) codificando os demais 27 peptídeos, a fim de avaliar a influência da resposta contra peptídeos do envelope em uma formulação vacinal. A vacina HIVBr27 foi imunogênica em camundongos BALB/c, induzindo uma resposta ampla e polifuncional de células T CD4+ e CD8+. A vacina HIVenv7 foi pouco imunogênica e mostrou-se capaz de suprimir a resposta induzida pela HIVBr27 em regime de co-imunização. No presente trabalho pretendemos deterrminar a capacidade real de ligação dos 34 peptídeos identificados a moléculas HLA-DR e a outras moléculas como HLA-DP e -DQ e moléculas murinas IAb e IAd. Pretendemos avaliar a frequência de reconhecimento dos peptídeos por pacientes infectados por diferentes variantes virais e avaliar a capacidade da vacina HIVBr27 em induzir respostas celulares contra peptídeos de diversos subtipos do vírus. Além disso, pretendemos avaliar a capacidade protetora da vacina HIVBr27 contra desafio com vírus vaccinia recombinante codificando proteínas do HIV-1 e a abrangência da supressão induzida por HIVenv7.