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Participação da via BDNF-TrkB-mTOR do córtex pré-frontal medial ventral no efeito tipo antidepressivo induzido por inibidores da Metilação do DNA

Processo: 12/05750-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de julho de 2012
Vigência (Término): 31 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Sâmia Regiane Lourenço Joca
Beneficiário:Angélica Caroline Dutra Romano
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Psicofarmacologia   Epigênese genética   Depressão

Resumo

Recentemente suspeitas de que mecanismos epigenéticos poderiam estar relacionados à fisiopatologia da depressão foram levantadas. Estudos recentes indicam que as alterações na transcrição gênica, induzidas por estresse ou por drogas antidepressivas, parecem envolver mecanismos epigenéticos. Por exemplo, a metilação do DNA, que está associada com a repressão transcricional, é aumentada pela exposição ao estresse, bem como níveis elevados de metilação em loci gênicos específicos foram encontrados no cérebro de suicidas. Nesse sentido, resultados preliminares de nosso grupo de pesquisa indicaram pioneiramente inibição global da metilação de DNA através da administração sistêmica do agente inibidor da DNA metiltransferase (DNMTs), 5-aza-2-deoxicitidina (5-azaD), induz efeito tipo-antidepressivo, dose-dependente, no modelo animal do nado forçado em ratos (Sales et al., 2011). Contudo, os mecanismos moleculares e as estruturas encefálicas envolvidas nesses efeitos, bem como o perfil de efeito farmacológico induzido por esses tratamentos, ainda não foram investigados. O córtex pré-frontal medial ventral (CPFMv) é uma estrutura límbica intimamente relacionada com a neurobiologia da depressão. Evidências recentes indicam que o efeito tipo-antidepressivo aparece associado a aumento dos níveis da neurotrofina BDNF (brain derived neurotrophic factor) e de seu receptor TrkB no CPFMv, sendo a sinalização intracelular mediada pela ativação da proteína m-TOR. Contudo, não há evidências de que esses mecanismos moleculares estariam envolvidos nos efeitos induzidos pelos inibidores da metilação do DNA. Sabe-se, no entanto, que tanto o BDNF quanto TrkB têm sua expressão regulada por metilação do DNA. Diante disso, o objetivo presente trabalho será investigar a participação da via BDNF-TrkB-mTOR do CPFMv no efeito antidepressivo induzido por inibidores da metilação de DNA. Para tanto, ratos tratados com inibidores da metilação de DNA (5-azaD ou RG-108) serão submetidos ao teste do nado forçado e, em seguida, o CPFM desses animais será dissecado para posterior análise da expressão de BDNF, TrkB e m-TOR, bem como da metilação de DNA. Em outro experimento, grupos independentes de animais submetidos ao nado forçado serão tratados sistemicamente com 5-azaD ou RG-108 e receberão injeção intra-CPFMv de K252a (antagonista de Trk) ou de rapamicina (inibidor da m-Tor), a fim de investigar se o efeito dessas drogas depende da via BDNF-TrkB-mTOR no CPFMv.