Pesquisa de eventos epigenéticos adicionais em pacientes com a Síndrome de Lynch e portadores de epimutação em MLH1

• Processo: 12/01472-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 18 de junho de 2012
• Data de Término da vigência: 17 de junho de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Carla Rosenberg
• Beneficiário: Amanda Gonçalves dos Santos Silva
• Supervisor: Megan P. Hitchins
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of New South Wales (UNSW), Austrália
• Vinculado à bolsa: 09/08888-5 - Investigação genômica em famílias com síndromes de Li-Fraumeni e Li-Fraumeni like inexplicadas, BP.PD
• Assunto(s): Epigênese genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epimutações | Mlh1 | Sindrome de Lynch | Epigenética

Resumo

Mutações germinativas nos principais genes de reparo de DNA, MLH1 e MSH2, são a principal causa da síndrome de Lynch, caracterizada por uma predisposição ao desenvolvimento de tumores colorretais com instabilidade de microssatélite, tumores endometriais e outros tumores em idade inferior a 50 anos. Mutações em outros genes de reparo como MSH6 e PMS2, ocorrem mais raramente. No entanto, aproximadamente um terço dos casos com suspeita clínica da síndrome de Lynch não apresentam alterações de sequência nos genes envolvidos. Nos últimos anos a desregulação epigenética constitutiva dos genes MLH1 e MSH2 foi identificada em uma proporção dos casos negativos para mutação. Esse tipo de defeito é caracterizado pela metilação do promotor e consequente silenciamento transcricional monoalélico em tecidos normais, na ausência de mutação na sequência intragênica. Epimutações germinativas em MLH1 conferem um alto risco para o desenvolvimento de tumores relacionados à síndrome de Lynch. No entanto, os pacientes portadores de epimutação apresentam tumores em idade mais jovem e desenvolvem múltiplos tumores primários, incluindo neoplasias que são raras ou atípicas nos portadores de mutações. Através de análise global de metilação buscaremos a identificação de alterações de padrão em genes individuais, DNA repetitivo e desvio de inativação do X em 24 pacientes clinicamente diagnosticados com síndrome de Lynch e portadores de epimutação em MLH1. O principal objetivo deste projeto é determinar se o mecanismo responsável pelo aparecimento das epimutações afeta outros genes concomitantemente ao MLH1, e se estes genes contribuem de alguma maneira para a severidade do fenótipo dos pacientes portadores de epimutações. (AU)