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Ativação do inflamassoma NLRP3 por Paracoccidioides Brasiliensis

Processo: 12/08112-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de julho de 2012
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Santana da Silva
Beneficiário:Natália Ketelut Carneiro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM) trata-se de uma doença sistêmica, de evolução crônica e granulomatosa, causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis. O granuloma paracoccidióidico é uma típica resposta imune celular produzida contra componentes de P. brasiliensis na tentativa de impedir a proliferação e disseminação do fungo. As células que participam deste processo inflamatório são: neutrófilos, macrófagos, células epitelióides, células gigantes, linfócitos e fibroblastos. A resposta pulmonar à infecção é mediada pela secreção de diversas proteínas antimicrobianas pelo epitélio pulmonar e atividade fagocítica de macrófagos alveolares residentes. Vias de sinalização no interior de células do sistema fagocítico podem ser ativadas por diversos antígenos microbianos liberados para o meio intracelular, que se ligam em receptores de reconhecimento padrão. Os receptores do tipo NOD (NLRs), diferentemente dos receptores do tipo Toll (TLRs), consistem de proteínas solúveis que se encontram no citoplasma. O reconhecimento antigênico permite que inflamassomas sejam ativados, desencadeando a produção de citocinas pró-inflamatórias. O receptor NLRP3 é ativado por estímulos endógenos e exógenos, permitindo assim a ligação com a molécula adaptadora ASC que por sua vez ativa caspase-1. A ativação desse inflamassoma garante a clivagem das formas inativas pró-IL-1² e pró-IL-18 nas citocinas pró-inflamatórias IL-1² e IL-18, que ativam neutrófilos e macrófagos para fagocitarem os patógenos invasores e liberarem radicais tóxicos de oxigênio e nitrogênio, essenciais para a eliminação do patógeno. Até o momento não foi elucidada a participação do inflamassoma Nlrp3 durante a PCM experimental. Resultados preliminares demonstram que a infecção por P. brasiliensis induz a produção de IL-1² e que a deficiência de ASC ou caspase-1aumenta a susceptibilidade ao fungo P. brasiliensis durante a infecção experimental. Desse modo, o principal objetivo desse projeto é avaliar a relevância do receptor Nlrp3 na PCM experimental e os mecanismos pelos quais componentes do inflamassoma contribuem para geração e/ou modulação de uma resposta imune protetora na infecção por Paracoccidioides brasiliensis.