Transcriptoma e metabolômica de linhagens de células como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral

• Processo: 12/09452-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Melissa Quintero Escobar
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 09/10875-9 - Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer, AP.JP
• Assunto(s): Metaboloma Transcriptoma Linhagem celular tumoral Expressão gênica Glicose Glutamina Análise de sequência de RNA Ressonância magnética nuclear Neoplasias de mama triplo negativas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | efeito Warburg | Metaboloma | Transcriptoma | Adaptação metabólica Tumoral

Resumo

Células tumorais possuem seu metabolismo alterado em relação às células quiescentes, precisando suplementos constantes de precursores macromoleculares para seu crescimento e proliferação. As vias glicolíticas e glutaminolíticas servem como geradores principais desses precursores metabólicos os quais vão culminar com a síntese de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos. A captação e metabolismo expressivos de glicose com secreção de lactato mesmo na presença de oxigênio (tornando-a diferente da fermentação láctea), conhecido como glicólise aeróbica ou efeito Warburg, assim como o aumento dos níveis de glutaminólise nas células cancerosas, já são reconhecidos como marcos da transformação tumoral e se correlacionam com suas altas demandas energéticas e biosintéticas. Somente nos últimos dez anos começou-se a entender como estas vias estão superativadas nas células tumorais, e tem se verificado que o controle das mesmas envolve diferentes oncogenes e supressores de tumores. Entretanto, pouco ainda é sabido sobre como estas duas vias se coordenam de maneira a garantir o fenótipo de proliferação incessante dos tumores. O fenótipo metabólico de uma célula não é estático, mas emerge do comportamento coordenado e dinâmico de uma rede de interações entre genes, proteínas e metabólitos. Dada à complexidade destas relações, a aplicação de estudos sistemáticos, tais como a transcriptômica e metabolômica, tem o potencial de contribuir no entendimento dos mecanismos biológicos dos tumores. O objetivo deste projeto é traçar o perfil de expressão de genes envolvidos no metabolismo de glicose e glutamina através de sequenciamento de alta geração (RNAseq), assim como o perfil metabolômico por ressonância magnética nuclear (fluxo metabólico de glicose e glutamina marcados com 13C) de linhagens de células de câncer de mama com fenótipos variados em relação à presença dos receptores de progesterona (PR), estrógeno (ER) e o receptor de membrana Her2. Em específico, vamos avaliar as linhagens MCF10, MCF7, SKBR3, BT-549, Hs 578T, MDA-MB-231, MDA-MB-436, e MDA-MB-453 as quais apresentam diferentes backgrounds de lesões genéticas. Muitas delas apresentam um fenótipo descrito como triplo-negativo (PR-, ER-, Her2-), reconhecidamente de difícil tratamento dada à resistência às terapias hormonais existentes e com captação de glicose aumentada em relação aos não-triplo negativo. Com estas análises, objetiva-se traçar o processo de adaptação metabólica tumoral através do reconhecimento das "rotas metabólicas" empregadas entre as diversas linhagens analisadas com foco na correlação das mesmas com o status dos receptores hormonais. Em uma perspectiva maior, novos genes importantes para o processo podem ser reconhecidos, assim como isoformas e mutações antes não apreciadas podem ser descobertas com impacto na proposição de novas formas de intervenção terapêutica do câncer de mama triplo-negativo. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

QUINTERO, MELISSA; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA MENEZES; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; CARAZZOLLE, MARCELO FALSARELLA; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Guanylate-binding protein-1 is a potential new therapeutic target for triple-negative breast cancer. BMC CANCER, v. 17, NOV 7 2017. (14/17820-3, 15/25832-4, 14/18061-9, 12/09452-9, 12/11577-4, 09/53853-5, 13/23510-4, 14/06512-6, 14/15968-3)

DIAS, MARILIA M.; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA M.; ASCENCAO, CAROLLINE F. R.; DE OLIVEIRA, KRISHINA R. S.; PASCHOALINI MAFRA, ANA CAROLINA; DA SILVA BASTOS, ALLINY CRISTINY; QUINTERO, MELISSA; CASSAGO, CAROLINA DE G.; FERREIRA, IGOR M.; et al. GLS2 is protumorigenic in breast cancers. Oncogene, v. 39, n. 3, p. 690-702, JAN 2020. (13/05668-0, 14/18061-9, 12/14298-9, 13/23510-4, 14/17820-3, 14/06512-6, 14/15968-3, 15/25832-4, 12/09452-9, 14/20673-2, 16/06625-0, 12/11577-4, 11/10127-2)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

ESCOBAR, Melissa Quintero. Transcriptômica e metabolômica como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral dos tumores de mama triplo-negativo. 2016. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.