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Transcriptoma e metabolômica de linhagens de células como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral

Processo: 12/09452-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de agosto de 2012
Vigência (Término): 30 de junho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Sandra Martha Gomes Dias
Beneficiário:Melissa Quintero Escobar
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/10875-9 - Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer, AP.JP
Assunto(s):Metaboloma   Transcriptoma   Linhagem celular tumoral   Expressão gênica   Glicose   Glutamina   Análise de sequência de RNA   Ressonância magnética nuclear   Neoplasias de mama triplo negativas

Resumo

Células tumorais possuem seu metabolismo alterado em relação às células quiescentes, precisando suplementos constantes de precursores macromoleculares para seu crescimento e proliferação. As vias glicolíticas e glutaminolíticas servem como geradores principais desses precursores metabólicos os quais vão culminar com a síntese de proteínas, ácidos nucleicos e lipídeos. A captação e metabolismo expressivos de glicose com secreção de lactato mesmo na presença de oxigênio (tornando-a diferente da fermentação láctea), conhecido como glicólise aeróbica ou efeito Warburg, assim como o aumento dos níveis de glutaminólise nas células cancerosas, já são reconhecidos como marcos da transformação tumoral e se correlacionam com suas altas demandas energéticas e biosintéticas. Somente nos últimos dez anos começou-se a entender como estas vias estão superativadas nas células tumorais, e tem se verificado que o controle das mesmas envolve diferentes oncogenes e supressores de tumores. Entretanto, pouco ainda é sabido sobre como estas duas vias se coordenam de maneira a garantir o fenótipo de proliferação incessante dos tumores. O fenótipo metabólico de uma célula não é estático, mas emerge do comportamento coordenado e dinâmico de uma rede de interações entre genes, proteínas e metabólitos. Dada à complexidade destas relações, a aplicação de estudos sistemáticos, tais como a transcriptômica e metabolômica, tem o potencial de contribuir no entendimento dos mecanismos biológicos dos tumores. O objetivo deste projeto é traçar o perfil de expressão de genes envolvidos no metabolismo de glicose e glutamina através de sequenciamento de alta geração (RNAseq), assim como o perfil metabolômico por ressonância magnética nuclear (fluxo metabólico de glicose e glutamina marcados com 13C) de linhagens de células de câncer de mama com fenótipos variados em relação à presença dos receptores de progesterona (PR), estrógeno (ER) e o receptor de membrana Her2. Em específico, vamos avaliar as linhagens MCF10, MCF7, SKBR3, BT-549, Hs 578T, MDA-MB-231, MDA-MB-436, e MDA-MB-453 as quais apresentam diferentes backgrounds de lesões genéticas. Muitas delas apresentam um fenótipo descrito como triplo-negativo (PR-, ER-, Her2-), reconhecidamente de difícil tratamento dada à resistência às terapias hormonais existentes e com captação de glicose aumentada em relação aos não-triplo negativo. Com estas análises, objetiva-se traçar o processo de adaptação metabólica tumoral através do reconhecimento das "rotas metabólicas" empregadas entre as diversas linhagens analisadas com foco na correlação das mesmas com o status dos receptores hormonais. Em uma perspectiva maior, novos genes importantes para o processo podem ser reconhecidos, assim como isoformas e mutações antes não apreciadas podem ser descobertas com impacto na proposição de novas formas de intervenção terapêutica do câncer de mama triplo-negativo. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DIAS, MARILIA M.; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA M.; ASCENCAO, CAROLLINE F. R.; DE OLIVEIRA, KRISHINA R. S.; PASCHOALINI MAFRA, ANA CAROLINA; DA SILVA BASTOS, ALLINY CRISTINY; QUINTERO, MELISSA; CASSAGO, CAROLINA DE G.; FERREIRA, IGOR M.; FIDELIS, V, CARLOS H.; ROCCO, SILVANA A.; BAJGELMAN, MARCIO CHAIM; STINE, ZACHARY; BERINDAN-NEAGOE, IOANA; CALIN, GEORGE A.; BERTELI AMBROSIO, ANDRE LUIS; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. GLS2 is protumorigenic in breast cancers. Oncogene, v. 39, n. 3, p. 690-702, JAN 2020. Citações Web of Science: 0.
QUINTERO, MELISSA; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA MENEZES; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; CARAZZOLLE, MARCELO FALSARELLA; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Guanylate-binding protein-1 is a potential new therapeutic target for triple-negative breast cancer. BMC CANCER, v. 17, NOV 7 2017. Citações Web of Science: 8.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
ESCOBAR, Melissa Quintero. Transcriptômica e metabolômica como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral dos tumores de mama triplo-negativo. 2016. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia.

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