Inibição da metástase via transição epitélio-mesenquimal por RNA de interferência e metformina em neoplasia mamária

• Processo: 12/09778-1
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de julho de 2012
• Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Patologia Animal
• Pesquisador responsável: Debora Aparecida Pires de Campos Zuccari
• Beneficiário: Camila Leonel da Silva
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/25146-5 - Inibição da metástase via transição epitélio-mesenquimal por metformina em neoplasia mamária, BE.EP.DR
• Assunto(s): Metástase Fator de crescimento transformador beta Cultura de células Metformina Interferência de RNA Oncologia experimental

Resumo

A transição epitélio-mesenquimal (EMT) é caracterizada pela mudança no fenótipo epitelial para mesenquimal que leva a perda ou expressão reduzida dos marcadores de células epiteliais, como a e-caderina e claudina, e o aumento da expressão de marcadores mesenquimais, como a n-caderina e vimentina, assim como o aumento da expressão do fator de transcrição twist. A EMT pode ser induzida por componentes de matriz extracelular e fatores de crescimento, como o fator de transformação de crescimento beta (TGF-²), responsável pela regulação da diferenciação e proliferação celular, migração e apoptose. A EMT inicia-se com a transformação e diferenciação de células-tronco do câncer de mama (BCSCs). Estudos recentes reproduziram in vitro o processo de EMT em células epiteliais mamárias gerando células com propriedades BCSCs. Além disso, uma pequena subpopulação de células tumorais com o fenótipo característico de células-tronco (CD44+/CD24-) está presente nos tumores de mama. Atualmente, diversas ferramentas de intervenção têm sido empregadas para inibição da EMT e a consequente metastatização, como a utilização de RNA de interferência (siRNA). Com esse propósito, recentemente surgiram novas investigações utilizando a metformina, um medicamento para diabetes tipo 2, inibindo a ação do TGF-B na EMT e a consequente metastatização do câncer de mama. O objetivo deste estudo é identificar marcadores relacionados com a EMT, pela técnica de imunofluorescência e PCR em Tempo Real, e impedir o processo de metastatização do câncer de mama através da inibição do TGF-² pela tecnologia do siRNA e pelo tratamento com metformina, em linhagens celulares de neoplasia mamária canina e em modelo animal. Os dados obtidos nesse estudo poderão confirmar os prováveis benefícios do silenciamento gênico e da metformina como agentes terapêuticos no tratamento do câncer de mama, reduzindo ocorrência de metástases e assim, contribuindo para um prognóstico melhor para o paciente com câncer de mama.