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Identificação de mutações funcionalmente associadas ao mutante do IL7Ra na LLA-T

Processo: 12/10284-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2012
Vigência (Término): 31 de maio de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:Gisele Olinto Libanio Rodrigues
Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/21149-8 - Identificação de mutações funcionalmente associadas ao mutante do IL7Ra na LLA-T, BE.EP.DR
Assunto(s):Transformação celular neoplásica   Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras

Resumo

A leucemia linfóide aguda de células T (LLA-T) é uma malignidade derivada da transformação de precursores linfoblásticos no timo e representa de 10 a 15% dos casos de LLA infantil. O paciente com LLA-T tende a apresentar-se ao diagnóstico com uma contagem muito alta de blastos circulantes, massa mediastinal e envolvimento do sistema nervoso central. O prognóstico das crianças e adolescentes com LLA-T tem melhorado muito nos últimos anos, devido às terapias intensificadas. Entretanto alguns casos ainda recaem durante a terapia ou dentro dos primeiros dois anos após o tratamento da doença e eventualmente vão a óbito. Avanços metodológicos permitiram maior entendimento das alterações genéticas subjacentes à LLA-T. A sinalização mediada por IL7/IL7R é essencial para a homeostase e o desenvolvimento normal dos precursores de células T. Em trabalho recente nosso grupo de pesquisa demonstrou que os blastos de pacientes com LLA-T apresentam mutações na cadeia alfa do receptor para IL7 (IL-7R±), que levam à ativação constitutiva desta proteína e consequentemente à proliferação descontrolada destas células. Algumas alterações genéticas constituem importantes fatores para iniciar a leucemia, mas em muitos casos estas alterações são insuficientes para formar um fenótipo leucêmico completo, sugerindo a ocorrência de mutações oncogênicas colaborativas. Uma das maneiras de identificar possíveis mutações colaborativas é verificar a associação estatística entre as diferentes mutações nos diferentes pacientes. Em nosso estudo, as mutações do IL7R apresentaram-se associadas a alterações nos genes HOXA. Outro estudo mostra associação de mutações do IL7R com mutações em GATA3 e presença do transcrito quimérico SET-NUP214. Neste projeto buscaremos e validaremos outra(s) mutação(ões) que potencialmente colaboram com IL7Rmut para o fenótipo leucêmico. Para tal procederemos o seqüenciamento do genoma completo das 5 amostras de LLA-T com o IL7R mutado do Centro Infantil Boldrini. Mutações em GATA3, transcrito SET-NUP214 e outras mutações resultantes de nossos seqüenciamentos genômicos serão clonadas em vetores virais e usadas para transduzir, em conjunto com o IL7R mutante, as células BaF3 e D1, para posterior análise da viabilidade/proliferação celular em meio sem as citocinas IL3 e IL7, respectivamente. Células D1 igualmente transduzidas serão injetadas em animais imunosuprimidos Rag1-/- para avaliar progressão in vivo das diferentes combinações de genes testes com o IL7R mutante.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
RODRIGUES, Gisele Olinto Libanio. Identificação de mutações funcionalmente associadas ao mutante IL7R'alfa' na LLA-T : Identification of mutations functionally associated with IL7R'alpha' mutant in T-ALL. 2017. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia.

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