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Avaliação do papel de galectina-1 na migração de linfócitos T CD8+ efetores e em sua interação com células apresentadoras de antígeno

Processo: 12/12615-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de outubro de 2012
Vigência (Término): 31 de julho de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Gustavo Pessini Amarante Mendes
Beneficiário:Tiago Clemente Machado
Supervisor no Exterior: Sebastian Amigorena
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Institut Curie, França  
Vinculado à bolsa:11/07444-6 - Novo papel da galectina-1 como molécula efetora de células citotóxicas, BP.DD
Assunto(s):Linfócitos T CD8-positivos   Linfócitos T citotóxicos   Galectina 1

Resumo

A exocitose de grânulos secretórios é o principal mecanismo efetor de células T CD8 + (também conhecidos como linfócitos T citotóxicos - CTLs) e constitui uma importante arma contra o câncer e as células infectadas por patógenos. Apesar da intensa pesquisa sobre o desenvolvimento, ativação e função efetora destas células, o entendimento sobre mecanismos moleculares envolvidos na degranulação direcionada à célula alvo, morte desta e sobrevivência da célula efetora durante o ataque citotóxico continua limitado. Em particular, pouco se sabe sobre a composição/estrutura dos grânulos líticos das CTLs. A literatura mostra que perforina e certas granzimas são fundamentais para a indução da morte nas células alvo in vitro e que in vivo ainda há controversa quanto as principais indutoras desse processo. Resultados prévios do nosso grupo identificaram, através de uma análise proteômica, algumas dezenas de novas proteínas desses grânulos, além de alguns constituintes já conhecidos. Dentre elas foi identificada a galectina-1 (GAL-1), uma lecitina que reconhece beta-galactosídeos e participa de vários processos biológicos, incluindo a resposta imune adaptativa. Galectinas podem interagir com glicanas nas superfícies celulares das células do sistema imune e, dessa forma, promover a modulação da produção de citocinas e mediadores, a adesão celular, apoptose, quimiotaxia e endocitose. A literatura atual relata a ação de GAL-1 por via exógena apenas através de sua secreção por uma via não convencional que depende da manutenção da sua região de ligação a carboidratos. Dados iniciais do nosso grupo apontam um novo cenário para esta proteína, no contexto da resposta efetora das células citotóxicas, no qual GAL-1 está presente em grânulos citotóxicos e, dessa forma, poderia ter uma relação com um papel na resposta efetora de células citotóxicas. Nossos resultados preliminares suportam essa hipótese, através das técnicas de microscopia eletrônica de transmissão e microscopia confocal de varredura a laser e os ensaios de citotoxicidade in vivo indicam relação de Gal-1 com o papel citotóxico das CTLs, uma vez que nos animais Gal-1KO houve um número significativamente maior de células alvo vivas quando comparado ao grupo de animais selvagens. Nós também mostramos por meio da técnica de ELISPOT que, na deficiência de Gal-1, as células há um número significativamente maior de CTLs produtoras de interferon gama em resposta à ligação do TCR e por marcação de CD107a vimos que há maior degranulação em CTLs Gal-1KO. A avaliação do perfil da resposta efetora no baço de animais gal1 ko, do perfil de citocinas produzido e se a ausência dessa lecitina altera a relação entre CTLs e células apresentadoras de antígeno nos linfonodos, nos ajudará a entender melhor a fisiologia das CTLs e do papel de Gal1 em seu funcionamento. (AU)