Evolução de genes HLA: diferenciação populacional e sinais de seleção recente em populações nativas e miscigenadas do Brasil

• Processo: 12/09950-9
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2012
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Regina Célia Mingroni Netto
• Beneficiário: Kelly Nunes
• Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
• Assunto(s): Seleção natural Evolução molecular Antígenos HLA

Resumo

Há consenso de que genes HLA (Human Leucocyte Antigen), que codificam proteínas essenciais para a resposta imune adaptativa, evoluem sob regime de seleção balanceadora - aquela que aumenta a diversidade genética em relação ao esperado sob neutralidade. Entretanto, questões referentes à escala de tempo da ação da seleção natural e a seus efeitos sobre a diferenciação populacional permanecem controversas, e são o tema do presente projeto. A primeira questão que abordaremos é a forma como a seleção balanceadora modula a diferenciação populacional nos genes HLA. Embora os modelos teóricos assumam que a seleção balanceadora reduz a diferenciação populacional, num estudo recente mostramos que a diferenciação é maior na região do MHC (Major Histocompatibility Complex), onde se localizam os genes HLA, que no restante do genoma. Uma possível interpretação para esse resultado é que a seleção balanceadora favorece diferentes conjuntos de alelos em populações distintas, resultando num padrão que é simultaneamente de alta diversidade populacional e de diferenciação entre populações. Entretanto, nosso estudo apoiou-se num número limitado de marcadores microssatélites ao redor dos genes HLA, e teve que lidar com incertezas quando ao modelo mutacional que caracteriza esses marcadores. Frentes a esses desafios, propomos analisar 700.000 SNPs (sendo cerca 7.000 SNPs na região do MHC) em 100 indivíduos de cinco populações nativas americanas, e testar a hipótese de que a diferenciação populacional em genes HLA difere da média genômica. A segunda questão que abordaremos refere-se à escala de tempo em que a seleção natural atua: testaremos se há sinais de seleção recente (na ordem de centenas de anos) atuando nos genes HLA. Ainda que diversos métodos detectem sinais de seleção balanceadora nos genes HLA, a maioria deles é sensível apenas à sinais seletivos muito antigos (que ocorreram a milhares de anos), de modo que a detecção de seleção com essas metodologias não significa que a seleção ainda esteja atuando. Para detecção de seleção recente usaremos mapeamento por miscigenação, um poderoso método que utiliza populações miscigenadas para detectar regiões do genoma com níveis de ancestralidade atípicos, indicando vantagens seletivas de um dos componentes ancestrais. No presente projeto propomos genotipar 700.000 SNPs em 150 indivíduos miscigenados de comunidades quilombolas para verificar se o ambiente sul americano impôs algum tipo de pressão seletiva sob os genes HLA desses indivíduos. As duas análises propostas se complementam do ponto de vista teórico e operacional. Primeiro, elas buscam caracterizar de modo mais preciso --temporal e geograficamente-- o regime de seleção natural que atua sobre os genes HLA. Em segundo lugar, os dados gerados para as populações indígenas serão usados para estimar a ancestralidade das amostras miscigenadas. Um estudo usando genotipagem em larga escala de populações nativas e miscigenadas terá grande poder estatístico de testar hipóteses em aberto sobre a ação da seleção natural em genes HLA, e trarão respostas originais sobre a evolução desses genes.