Investigação das alterações metabólicas geradas pela co-ativação da via de sinalização PI3K-Akt e do oncogene ras

• Processo: 12/11577-4
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2012
• Vigência (Término): 01 de agosto de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Marília Meira Dias
• Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 09/10875-9 - Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 13/04142-4 - Aplicação da metabolômica na investigação das alterações metabólicas decorrentes da co-ativação da via de sinalização PI3K-Akt e do oncogene Ras, BE.EP.PD
• Assunto(s): Neoplasias Serina-treonina quinases TOR Metabolismo celular

Resumo

O câncer é a principal causa de morte em países desenvolvidos e a segunda principal causa de morte nos países em desenvolvimento. O entendimento dos mecanismos relacionados à iniciação e progressão tumoral é fundamental para o desenvolvimento de terapias mais eficazes para o câncer e mobiliza a comunidade científica de todo o mundo. Diferentes cânceres humanos frequentemente surgem em decorrência de alterações genéticas e epigenéticas de vias de sinalização semelhantes, apesar do gene específico que se encontra alterado geralmente variar entre os diferentes tipos tumorais. Na maioria dos casos, mutações de proteínas distintas que afetam uma mesma via de sinalização são mutuamente exclusivas, possivelmente porque não há vantagem seletiva para um tumor apresentar diferentes genes alterados uma vez que eles atuam sobre os mesmos substratos. Um importante substrato da proteína RAS é a quinase lipídica PI3K, que ativa a proteína AKT. A via PI3K/Akt é negativamente regulada pela fosfatase lipídica PTEN, proteína frequentemente mutada em cânceres humanos. Mutações genéticas na via de sinalização PI3K/Akt e do oncogene RAS são co-encontradas em diversos tipos de tumores e demonstrou-se recentemente que a via da PI3K/Akt coopera com a ativação de Ras na tumorigênese através da sua habilidade de suprimir a senescência induzida por Ras. A intensificação da via glicolítica mesmo na presença de oxigênio, conhecido como efeito Warburg, foi recentemente reconhecido como um marco da transformação. Uma consequência desta ativação é o aumento da via glutaminolítica, outro importante pilar da transformação tumoral, dado que ambas vias glicolíticas e glutaminolíticas são respostas essenciais para a demanda constante destas células por lipídeos, proteínas e ácido nucléicos. Assim, o objetivo do presente projeto é avaliar vantagem seletiva conferida pela co-ativação dessas proteínas no metabolismo glicolítico e glutaminolítico de células NIH-3T3 com knock down de PTEN, superexpressão de H-RAS ou K-RAS G12V (constantemente ativadas), assim como a combinação dos dois genotipos. Mais, vamos também explorar o impacto da super-estimulação do complexo mTORC2 nas mesmas vias através da geração de células com super-expressão de Rictor. A implicação deste complexo na estimulação das vias supra-citadas, e sua relação com o processo tumoral ainda é pouco explorado. A longo prazo estes estudos podem contribuir para melhor entendimento do processo tumorigênico ou de manutenção tumoral, com impacto na proposição de novas formas de intervenção terapêutica.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

QUINTERO, MELISSA; ADAMOSKI, DOUGLAS; DOS REIS, LARISSA MENEZES; RODRIGUES ASCENCAO, CAROLLINE FERNANDA; SOUSA DE OLIVEIRA, KRISHINA RATNA; GONCALVES, KALIANDRA DE ALMEIDA; DIAS, MARILIA MEIRA; CARAZZOLLE, MARCELO FALSARELLA; GOMES DIAS, SANDRA MARTHA. Guanylate-binding protein-1 is a potential new therapeutic target for triple-negative breast cancer. BMC CANCER, v. 17, NOV 7 2017. Citações Web of Science: 4.