Caracterização das alterações da proteína TDP-43 durante o envelhecimento normal: uma análise em cérebros humanos postmortem

• Processo: 11/19833-7
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2012
• Vigência (Término): 30 de abril de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
• Pesquisador responsável: Lea Tenenholz Grinberg
• Beneficiário: Camila Nascimento Mantelli
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Demência frontotemporal Morfologia (anatomia) Morfometria

Resumo

O processo de envelhecimento populacional é hoje um proeminente fenômeno mundial e tem ocorrido rapidamente em países em desevolvimento. Segundo o IBGE, em 2050 a população idosa corresponderá a 30% dos brasileiros. As doenças neurodegenerativas são a única das 10 maiores taxas de mortalidade para qual não há tratamento ou cura. Todas as doenças neurodegenerativas possuem algumas características em comum, dentre elas, o acúmulo tecidual de proteínas anormais específicas. Dessa forma, acredita-se, que o entendimento patofisiológico de uma delas irá esclarecer pontos importantes das outras. Em 2006, uma proteína de ligação ao DNA que possui 43-kDa (TDP-43), foi identificada como principal proteína anormal em casos de Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT). AS DLFTs são a segunda causa mais frequente de demência pré senil, após a doença de Alzheimer. A associação da TDP-43 com as DLFTs foi surpreendente e pouco se sabia de seu mecanismo de ação, função ou comportamento no envelhecimento normal. Apesar dos avanços sobre o conhecimento dessa proteína, ainda faltam bases normativas sobre seu comportamento no envelhecimento normal e não se conhece o limite entre o fisiológico e o patológico. Ademais, não se compreende porque mutações dessa proteína não causam DLFT, enquanto mutações de outras proteínas causam DLFT-TDP. A falta de controles em estudos com humanos que envolvem as doenças neurodegenerativas é inerente, devido ao alto custo da prática de autópsias em outros países do mundo. Nesse cenário destaca-se o Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral (BEHGEEC) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). O BEHGEEC possui um grande número de encéfalos de sujeitos idosos sem déficit cognitivo, o que nos possibilita o estudo mais aprofundado do envelhecimento cerebral humano não-patológico. Dessa forma, nosso objetivo é verificar de forma sistemática a distribuição e possível progressão da proteína TDP-43 fosforilada (anormal) no envelhecimento humano normal. A casuística será composta por 400 casos coletados retrospectivamente pelo BEHGEEC e já classificados clinicamente e anatopatologicamente como normais. Após fixação e corte, será realizada imunohistoquímica para a detecção da proteína TDP-43 fosforilada no tecido cerebral. Serão analisadas áreas comumente atingidas na DLFT-TDP em sujeitos de faixa etárias pré-senis a senis, de ambos os sexos. Inclusões de TDP-43 serão avaliadas semi-quantitativamente, por área. Essas análises serão realizadas seguindo princípios estereológicos, com auxílio do programa Image J. As áreas de interesse serão comparadas utilizando-se modelos lineares. Estimamos que o mapeamento aqui planejado possa revelar se alterações da proteína TDP-43 são necessariamente sinônimos de doença, e se há áreas de vulnerabilidade preferencial que poderiam apontar a localização inicial da doença. Apesar de essa abordagem ser essencialmente descritiva, abordagens semelhantes resultaram no entendimento dos estágios iniciais das fases iniciais das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. Se elas forem encontradas inclusões anormais de TDP_43, iremos caracterizá-las bioquimicamente. Com isso, verificaremos se alterações na proteína TDP-43 têm padrão bioquímico similar às alterações encontradas em casos de DLFT-TDP. Para esse estudo será realizado immunoblot. Para efeito comparativo, utilizaremos casos de DLFT (n=10) em ambos os experimentos. Acreditamos que esse estudo pode acelerar nosso entendimento sobre alterações da TDP-43 no envelhecimento e nos mostrar possíveis alvos para intervenção terapêutica em fases iniciais da doença. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NASCIMENTO, C.; DI LORENZO ALHO, A. T.; BAZAN CONCEICAO AMARAL, C.; LEITE, R. E. P.; NITRINI, R.; JACOB-FILHO, W.; PASQUALUCCI, C. A.; HOKKANEN, S. R. K.; HUNTER, S.; KEAGE, H.; KOVACS, G. G.; GRINBERG, L. T.; SUEMOTO, C. K. Prevalence of transactive response DNA-binding protein 43 (TDP-43) proteinopathy in cognitively normal older adults: systematic review and meta-analysis. NEUROPATHOLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY, v. 44, n. 3, p. 286-297, APR 2018. Citações Web of Science: 10.

RODRIGUEZ, ROBERTA DIEHL; SUEMOTO, CLAUDIA KIMIE; MOLINA, MARIANA; NASCIMENTO, CAMILA FERNANDES; LEITE, RENATA ELAINE PARAIZO; DE LUCENA FERRETTI-REBUSTINI, RENATA ELOAH; FARFEL, JOSE MARCELO; HEINSEN, HELMUT; NITRINI, RICARDO; UEDA, KENJI; PASQUALUCCI, CARLOS AUGUSTO; JACOB-FILHO, WILSON; YAFFE, KRISTINE; GRINBERG, LEA TENENHOLZ. d Argyrophilic Grain Disease: Demographics, Clinical, and Neuropathological Features From a Large Autopsy Study. JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY, v. 75, n. 7, p. 628-635, JUL 2016. Citações Web of Science: 13.

NASCIMENTO, CAMILA; SUEMOTO, CLAUDIA K.; RODRIGUEZ, ROBERTA D.; DI LORENZO ALHO, ANA TEREZA; LEITE, RENATA P.; FARFEL, JOSE MARCELO; GONCALVES PASQUALUCCI, CARLOS AUGUSTO; JACOB-FILHO, WILSON; GRINBERG, LEA T. Higher Prevalence of TDP-43 Proteinopathy in Cognitively Normal Asians: A Clinicopathological Study on a Multiethnic Sample. Brain Pathology, v. 26, n. 2, p. 177-185, MAR 2016. Citações Web of Science: 13.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MANTELLI, Camila Nascimento. Caracterização das alterações da proteína TDP-43 durante o envelhecimento normal: uma análise em cérebros humanos postmortem. 2015. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina São Paulo.