| Processo: | 12/10203-3 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado Direto |
| Data de Início da vigência: | 01 de setembro de 2012 |
| Data de Término da vigência: | 31 de agosto de 2016 |
| Área de conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica |
| Pesquisador responsável: | Francisco Rafael Martins Laurindo |
| Beneficiário: | Jéssyca Cristine Pavanelli |
| Instituição Sede: | Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil |
| Assunto(s): | Fatores de transcrição Transcrição genética Isomerases de dissulfetos de proteínas |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | dissulfeto isomerase proteica | fatores de transcrição | Regulação da transcrição gênica | Rho GDI | Rho GTPases | Sinalização Redox | Fisiologia celular redox |
Resumo O entendimento de mecanismos de processos redox é relevante em fisiopatologia. A chaperona redox dissulfeto isomerase proteica (PDI) modula funcionalmente o complexo NADPH oxidase, o principal gerador de espécies reativas de oxigênio em células vasculares. A pergunta do presente projeto tem a ver com o mecanismo de tal efeito. Por meio de métodos computacionais e biologia de sistemas, algoritmos de interatomas da PDI mostram convergência entre PDI e GTPases da família Rho (envolvidas em sinalização celular e ativação da NADPH oxidase, incluindo as proteínas Rac1 e RhoA), bem como o regulador de GTPases RhoGDI. Análise de bancos de dados revelou que o mapeamento cromossômico de genes de PDI(s) e da GDI mostra sintenia, i.e. ocupação de loci cromossômicos muito próximos. Genes sintênicos podem funcionar em coordenação e compartilhar regiões regulatórias e sítios de ligação a fatores de transcrição. Esta sintenia foi observada em diferentes degraus da escala evolutiva em eucariotos, de peixes a humanos. Em especial, a sintenia ocorre em distintos cromossomos entre isoformas das 2 famílias: i.e., PDIA1 (PDI, P4HB), PDIA2 (PDIp) e PDIA8 (Erp27), são sintênicas, respectivamente, a RhoGDI±, RHOGDI³ e RhoGDI². O objetivo amplo de nosso estudo é localizar e identificar elementos regulatórios e sítios para fatores de transcrição nas sequências de vários pares de genes sintênicos de membros da família da PDI e da RhoGDI. Esta análise será feita por técnicas computacionais e faremos correlações funcionais em modelo celular. Os objetivos específicos são: avaliar por técnicas computacionais a interação entre genes de PDI(s) e RhoGDI(s) com relação a: (1) Estrutura genômica; (2) Informações do mapeamento; (3) Perfis de expressão gênica para avaliar coexpressão; (4) Estruturas regulatórias dos blocos genômicos, procurando por regiões conservadas em diferentes espécies; (5) Nos mesmos blocos genômicos, mapeamento de sítios de fatores de transcrição (TFBS) e, a partir desses sítios, definição dos elementos em trans; (6) Correlação entre estas estruturas regulatórias nestes blocos genômicos e expressão gênica; (7) A partir dos dados obtidos acima, clonar eventuais blocos conservados entre PDI e RhoGDI e desenvolver modelos experimentais para esse estudo. O entendimento de uma eventual co-regulação e a análise da região promotora desses genes sob perspectiva evolutiva e com as correlações funcionais pretendidas permitirão esclarecer a ontogenia e regulação funcional destes genes, com potenciais implicações no entendimento da sinalização redox associada à NADPH oxidase. (AU) | |
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