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Modularidade gênica das famílias da dissulfeto isomerase proteica e do inibidor da dissociação de guanina: estudos computacionais, moleculares e clonagem da região regulatória

Processo: 12/10203-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de setembro de 2012
Vigência (Término): 31 de agosto de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Jéssyca Cristine Pavanelli
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Fatores de transcrição   Transcrição gênica   Isomerases de dissulfetos de proteínas

Resumo

O entendimento de mecanismos de processos redox é relevante em fisiopatologia. A chaperona redox dissulfeto isomerase proteica (PDI) modula funcionalmente o complexo NADPH oxidase, o principal gerador de espécies reativas de oxigênio em células vasculares. A pergunta do presente projeto tem a ver com o mecanismo de tal efeito. Por meio de métodos computacionais e biologia de sistemas, algoritmos de interatomas da PDI mostram convergência entre PDI e GTPases da família Rho (envolvidas em sinalização celular e ativação da NADPH oxidase, incluindo as proteínas Rac1 e RhoA), bem como o regulador de GTPases RhoGDI. Análise de bancos de dados revelou que o mapeamento cromossômico de genes de PDI(s) e da GDI mostra sintenia, i.e. ocupação de loci cromossômicos muito próximos. Genes sintênicos podem funcionar em coordenação e compartilhar regiões regulatórias e sítios de ligação a fatores de transcrição. Esta sintenia foi observada em diferentes degraus da escala evolutiva em eucariotos, de peixes a humanos. Em especial, a sintenia ocorre em distintos cromossomos entre isoformas das 2 famílias: i.e., PDIA1 (PDI, P4HB), PDIA2 (PDIp) e PDIA8 (Erp27), são sintênicas, respectivamente, a RhoGDI±, RHOGDI³ e RhoGDI². O objetivo amplo de nosso estudo é localizar e identificar elementos regulatórios e sítios para fatores de transcrição nas sequências de vários pares de genes sintênicos de membros da família da PDI e da RhoGDI. Esta análise será feita por técnicas computacionais e faremos correlações funcionais em modelo celular. Os objetivos específicos são: avaliar por técnicas computacionais a interação entre genes de PDI(s) e RhoGDI(s) com relação a: (1) Estrutura genômica; (2) Informações do mapeamento; (3) Perfis de expressão gênica para avaliar coexpressão; (4) Estruturas regulatórias dos blocos genômicos, procurando por regiões conservadas em diferentes espécies; (5) Nos mesmos blocos genômicos, mapeamento de sítios de fatores de transcrição (TFBS) e, a partir desses sítios, definição dos elementos em trans; (6) Correlação entre estas estruturas regulatórias nestes blocos genômicos e expressão gênica; (7) A partir dos dados obtidos acima, clonar eventuais blocos conservados entre PDI e RhoGDI e desenvolver modelos experimentais para esse estudo. O entendimento de uma eventual co-regulação e a análise da região promotora desses genes sob perspectiva evolutiva e com as correlações funcionais pretendidas permitirão esclarecer a ontogenia e regulação funcional destes genes, com potenciais implicações no entendimento da sinalização redox associada à NADPH oxidase. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MORETTI, ANA I. S.; PAVANELLI, JESSYCA C.; NOLASCO, PATRICIA; LEISEGANG, MATTHIAS S.; TANAKA, LEONARDO Y.; FERNANDES, CAROLINA G.; WOSNIAK, JR., JOAO; KAJIHARA, DANIELA; DIAS, MATHEUS H.; FERNANDES, DENISE C.; JO, HANJOONG; TRAN, NGOC-VINH; EBERSBERGER, INGO; BRANDES, RALF P.; BONATTO, DIEGO; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Conserved Gene Microsynteny Unveils Functional Interaction Between Protein Disulfide Isomerase and Rho Guanine-Dissociation Inhibitor Families. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, DEC 8 2017. Citações Web of Science: 5.

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