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Estudo do mecanismo molecular de sinalização da ativação da via Wnt/beta-catenina pela ouabaína em hipocampo de ratos

Processo: 11/22844-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2012
Vigência (Término): 31 de agosto de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Cristoforo Scavone
Beneficiário:Ana Maria Marques Orellana
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/13295-4 - Ouabaína como uma droga anti-apoptótica em doenças neurodegenerativas, BE.EP.DR
Assunto(s):Fármacos neuroprotetores   Neuroproteção   NF-kappa B   Ouabaína   Hipocampo   Neurofarmacologia

Resumo

A enzima Na+, K+-ATPase (Sódio Potássio Adenosina Trisfosfatase) é uma proteína de membrana altamente conservada em eucariotos que estabelece e mantém altas concentrações intracelulares de K+ e baixas de Na+, através da hidrólise de uma molécula de ATP. No entanto, além de seu papel regulatório na homeostasia iônica, estudos sugerem um papel na transdução de sinal e na ativação da transcrição gênica. Na presença da ouabaína (OUA), esteróide cardiotônico endógeno, a Na+,K+ - ATPase é capaz de promover a oscilação nos níveis de Ca2+ intracelular, e de ativar a via da Src quinase, com consequente transativação do receptor de fator de crescimento epidermal (EGFR), e da via da MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno), que por sua vez pode ativar vários fatores de transcrição, tais como NFkappaB (fator de transcrição nuclear kappa B). O NFkappaB regula a expressão de genes que controlam a morte celular programada, a adesão celular, a proliferação, a inflamação e o remodelamento tecidual. Uma vez ativada, a via do NFkappaB parece ser capaz de modular a ativação de outras vias de sinalização, como a via canônica da Wnt (Wnt/Beta-CATENINA).Recentemente, dados da literatura têm mostrado que a ativação de receptores de EGF pode levar a transativação da Beta-CATENINA nuclear, modulando o efetor da via canônica da Wnt, sem necessariamente levar a ativação desta via através de seus receptores Frizzled. Dados prévios obtidos em nosso laboratório mostram que após 1 hora da infusão de OUA a via do NFkappaB está ativa, e que após 10 horas é possível verificar aumento da fosforilação da proteína GSK-3Beta, sendo que após 24 horas verifica-se aumento da translocação nuclear da Wnt-Beta-CATENINA. Dessa forma, o presente projeto tem como objetivo determinar o mecanismo molecular dessa modulação, visto que essas vias estão intimamente associadas ao aparecimento de doenças neurodegenerativas, câncer e processos inflamatórios.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ORELLANA, ANA MARIA; LEITE, JACQUELINE ALVES; KINOSHITA, PAULA FERNANDA; VASCONCELOS, ANDREA RODRIGUES; ANDREOTTA, DIANA ZUKAS; LIMA, LARISSA DE SA; XAVIER, GILBERTO FERNANDO; KAWAMOTO, ELISA MITIKO; SCAVONE, CRISTOFORO. Ouabain increases neuronal branching in hippocampus and improves spatial memory. Neuropharmacology, v. 140, p. 260-274, SEP 15 2018. Citações Web of Science: 0.
KINOSHITA, PAULA F.; YSHII, LIDIA M.; ORELLANA, ANA MARIA M.; PAIXAO, AMANDA G.; VASCONCELOS, ANDREA R.; LIMA, LARISSA DE SA; KAWAMOTO, ELISA M.; SCAVONE, CRISTOFORO. Alpha 2 Na+,K+-ATPase silencing induces loss of inflammatory response and ouabain protection in glial cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, JUL 7 2017. Citações Web of Science: 2.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
ORELLANA, Ana Maria Marques. Efeitos da administração intrahipocampal de ouabaína na modulação das vias NFκB, BDNF-CREB e WNT/β-catenina ao longo de um decurso temporal de 24 horas.. 2016. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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