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Associação da expressão de CD39 em células Tregs com a eficácia terapêutica do metotrexato no tratamento da artrite reumatoide

Processo: 12/10438-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2012
Vigência (Término): 30 de junho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Raphael Sanches Peres
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Metotrexato   Artrite reumatoide   Linfócitos T reguladores

Resumo

A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória que afeta 1% da população mundial e é caracterizada por um infiltrado de células do sistema imune no espaço sinovial articular. A estratégia terapêutica de primeira escolha para o tratamento da AR consiste no uso de doses baixas de Metotrexato (MTX), um inibidor da enzima diidrofolato redutase. No entanto, uma parte considerável dos pacientes com AR é refratária ao tratamento com MTX e o mecanismo pelo qual este fenômeno ocorre ainda não foi estabelecido. Dados da literatura dos últimos anos demonstram que o efeito antiinflamatóriodo MTX associa-se com sua sua capacidade de aumentar os níveis extracelulares de adenosina (ADO). Neste contexto, um estudo recente do nosso grupo de pesquisa demonstrou que pacientes artríticos não responsivos ao tratamento com MTX (UR-MTX) apresentam uma menor expressão da ectonucleotidase CD39 em células T reguladoras (Tregs) circulantes. Ressalta-se que uma das principais vias de produção de adenosina é a metabolização do ATP pelas ectonucleotidases CD39/ENTPD1 e CD73/ecto-5 'nucleotidase. Logo, a análise de alterações nas vias de regulação da expressão de CD39 em células Tregs é um dos primeiros passos para esclarecer os fenômenos relacionados com a refratariedade de pacientes ao MTX. Apesar de não existirem relatos do mecanismo de indução da expressão de CD39 em Tregs, a literatura descreve que a indução da expressão do CD39 está relacionada com a ativação de CREB (elemento de ligação de resposta ao AMPc), por uma via de sinalização dependente da proteína quinase A (PKA) e/ou por ações dos SMADS. Em células Tregs, a ativação da sinalização de CREB é induzida por TGF-², citocina crucial para o processo de diferenciação deste subtipo celular. A partir destas informações, é plausível que a expressão de CD39 em células Tregs seja induzida por TGF-², o qual atua ativando CREB por uma sinalização dependente da via SMADS/CREB ou PKA/CREB. Em adição, é provável que ocorra alterações nesta via de sinalização em pacientes UR-MTX. Assim, o objetivo do presente estudo é identificar o mecanismo de indução da expressão de CD39 em células Tregs e a avaliar se a refratariedade ao MTX é devido à alterações nestas vias moleculares nas células Tregs. Para isto propomos: a) demonstrar o mecanismo de indução e regulação da expressão de CD39 em células Tregs; b) identificar alterações na expressão e ativação de moléculas relacionadas com a via do TGF-² em pacientes (UR-MTX) na indução da expressão de CD39 c) avaliar o potencial terapêutico da Apyrase (CD39 purificada) no desenvolvimento da artrite experimental em modelo de artrite induzida por antígeno (AIA). (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
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Pesquisas com apoio da FAPESP ganham Prêmio Tese de Destaque USP  
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Teste pode ajudar a planejar terapia contra artrite reumatoide 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PERES, RAPHAEL S.; DONATE, PAULA B.; TALBOT, JHIMMY; CECILIO, NERRY T.; LOBO, PATRICIA R.; MACHADO, CAIO C.; LIMA, KALIL W. A.; OLIVEIRA, RENE D.; CARREGARO, VANESSA; NAKAYA, I, HELDER; CUNHA, THIAGO M.; ALVES-FILHO, JOSE CARLOS; LIEW, FOO Y.; LOUZADA-JUNIOR, PAULO; CUNHA, FERNANDO Q. TGF-beta signalling defect is linked to low CD39 expression on regulatory T cells and methotrexate resistance in rheumatoid arthritis. Journal of Autoimmunity, v. 90, p. 49-58, JUN 2018. Citações Web of Science: 6.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
PERES, Raphael Sanches. A sinalização de TGF-β envolvida na expressão de CD39 em células T reguladoras está associada com a eficácia terapêutica do metotrexato na artrite reumatóide. 2016. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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