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Efeitos das imunoterapias intravesicais com BCG e P-MAPA sobre os receptores de hormônios sexuais esteróides e espécies reativas de oxigênio: potenciais estratégias terapêuticas para o câncer de bexiga urinária

Processo: 12/13585-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
Vigência (Término): 31 de outubro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Pesquisador responsável:Wagner José Fávaro
Beneficiário:Patrick Vianna Garcia
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Urologia   Transformação celular neoplásica   Espécies de oxigênio reativas   Neoplasias da bexiga   Hormônios esteroides gonadais   Imunoterapia   Receptores hormonais

Resumo

O baixo grau de eficácia das atuais terapias contra o CB, bem como o controle da progressão e malignidade dos tumores no gênero feminino pode estar relacionado à modulação dos receptores AR e ERS nos mecanismos de reparo tecidual e EROS. Em muitos cânceres, a interação dos receptores AR e ERS com as EROS potencializa a lesão primária desencadeando a rápida progressão e aumentando as chances de malignidade dos tumores. O tratamento do CB com Bacilo Calmette-Guerin (BCG) tem efeito comprovado na redução de recidiva e progressão tumoral, embora ocorram efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave. O desenvolvimento de variadas imunoterapias tornou-se uma opção terapêutica valiosa. Diante deste cenário destaca-se o P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade, reveladas através de estudos preliminares in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CB. Os objetivos deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos das imunoterapias com BCG e P-MAPA sobre os receptores de hormônios esteroides no tratamento do CB induzido em ratos, bem como estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas imunoterapias envolvendo as vias de reparo celular, EROS e a sinalização desses receptores. Para a indução do câncer de bexiga urinária, 63 animais serão induzidos quimicamente ao câncer através de uma dose de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) dissolvida em 0,3 mL de citrato de sódio (1M pH 6,0) a cada 15 dias (semana 0, 2, 4, 6), totalizando 4 doses. Os outros 7 animais que não receberão MNU serão considerados como Grupo Controle (Grupo 1). Duas semanas após a última dose de MNU, os animais serão submetidos ao exame de cistografia para avaliar a ocorrência de tumor e, posteriormente divididos em 9 grupos (7 animais cada grupo): Grupo MNU (Câncer - Grupo 2): receberá uma dose intravesical de 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+Flutamida (Grupo 3): receberá injeções subcutâneas de 10 mg/Kg de Flutamida diluídos em 10 mL de óleo de amendoim em dias alternados por 6 semanas para o bloqueio dos receptores androgênicos; Grupo MNU+Tamoxifeno (Grupo 4): receberá injeções subcutâneas de 1mg/Kg de tamoxifeno diluídos em 1mL de óleo de amendoim a cada 48h por 6 semanas para o bloqueio dos receptores estrogênicos (ER± e ER²); Grupo MNU+BCG (Grupo 5): receberá uma dose intravesical de 106 UFC - 40 mg de BCG diluída em 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+P-MAPA (Grupo 6): receberá uma dose intravesical de 5 mg/kg de P-MAPA dissolvida em 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+BCG+Flutamida (Grupo 7): receberá tratamento simultâneo com BCG e Flutamida de acordo com os grupos 3 e 5; Grupo MNU+BCG+Tamoxifeno (Grupo 8): receberá tratamento simultâneo com BCG e Tamoxifeno de acordo com os grupos 4 e 5; Grupo MNU+P-MAPA+Flutamida (Grupo 9): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e Flutamida de acordo com os grupos 3 e 6; Grupo MNU+P-MAPA+Tamoxifeno (Grupo 10): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e Tamoxifeno de acordo com os grupos 4 e 6. Após 16 semanas de tratamento, os animais serão eutanasiados e as bexigas urinárias coletadas e submetidas às análises histopatológicas, imunohistoquímicas, Western Blotting e dosagens hormonais séricas e teciduais.

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DURAN, NELSON; FAVARO, WAGNER J. BIOGENIC SYNTHESIS OF IMPORTANT ENVIRONMENTAL MINERALS: MAGNESIUM PHOSPHATE COMPOUNDS AND PERSPECTIVES. Química Nova, v. 41, n. 5, p. 567-576, MAY 2018. Citações Web of Science: 0.
NELSON DURÁN; WAGNER J. FAVARO. BIOGENIC SYNTHESIS OF IMPORTANT ENVIRONMENTAL MINERALS: MAGNESIUM PHOSPHATE COMPOUNDS AND PERSPECTIVES. Química Nova, v. 41, n. 5, p. -, Maio 2018.
GARCIA, PATRICK VIANNA; FERREIRA SEIVA, FABIO RODRIGUES; CARNIATO, AMANDA POCOL; DE MELLO JUNIOR, WILSON; DURAN, NELSON; MACEDO, ALDA MARIA; DE OLIVEIRA, ALEXANDRE GABARRA; ROMIH, ROK; NUNES, ISEU DA SILVA; NUNES, ODILON DA SILVA; FAVARO, WAGNER JOSE. Increased toll-like receptors and p53 levels regulate apoptosis and angiogenesis in non-muscle invasive bladder cancer: mechanism of action of P-MAPA biological response modifier. BMC CANCER, v. 16, JUL 7 2016. Citações Web of Science: 9.
GARCIA, PATRICK VIANNA; APOLINARIO, LETICIA MONTANHOLI; BOECKELMANN, PETRA KARLA; NUNES, ISEU DA SILVA; DURAN, NELSON; FAVARO, WAGNER JOSE. Alterations in ubiquitin ligase Siah-2 and its corepressor N-CoR after P-MAPA immunotherapy and anti-androgen therapy: new therapeutic opportunities for non-muscle invasive bladder cancer. INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY, v. 8, n. 5, p. 4427-4443, 2015. Citações Web of Science: 9.

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