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O papel de alterações na adesão celular na regulação da localização nuclear da quinase AKT/PKB em linhagens celulares de melanoma que apresentam mutações oncogênicas distintas

Processo: 12/15300-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de setembro de 2012
Vigência (Término): 31 de agosto de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Joel Machado Junior
Beneficiário:Sarah Franco Figueira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
Assunto(s):Adesão celular   Transdução de sinais   Melanoma   Apoptose

Resumo

A resistência de células tumorais à morte celular por perda de adesão (anoikis) é uma das principais características celulares que contribuem para a progressão e metástase tumoral. Como um fenômeno funcional, a resistência ao anoikis é um importante evento dentro da cascata metastática, sendo um pré-requisito para disseminação e colonização em sítios ectópicos. Dentre os mediadores que regulam a resistência ao anoikis em melanomas o papel da via PI3K-AKT tem se mostrado importante em diversos modelos, principalmente devido à ação da quinase AKT como um mediador em diversas vias de sinalização de sobrevivência. Recentemente, observamos que células de melanoma murino resistentes ao anoikis cultivadas em suspensão apresentaram uma intensa concentração de AKT fosforilado no núcleo, o que não foi observado em células mantidas em condições de adesão. Essa observação sugere que modificações no "status" de adesão celular podem regular a dinâmica da localização de AKT nestes compartimentos. A importância biológica da presença de AKT no núcleo durante a progressão tumoral e metástase é pouco explorado, principalmente em tumores altamente metastáticos como melanomas. Desta forma, este projeto tem com foco determinar se a localização celular de AKT, principalmente sua translocação nuclear, é modulada em conseqüência de alterações no status de adesão em diferentes linhagens celulares de melanoma humano que apresentam mutações oncogênicas distintas que são freqüentes em melanomas. A caracterização do núcleo como alvo funcional de AKT e a sua relação na regulação da resistência ao anoikis podem contribuir para esclarecer sobre mecanismos adicionais de ação desta quinase em função do status de adesão celular. Além disso, determinar a função do AKT nuclear pode fornecer insights para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas direcionadas em interferir nos seus mecanismos de ação através da regulação da sua localização celular.