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Pirimetamina na imunoterapia antitumoral: relação entre a inibição de STAT3 e a indução de células dendríticas inflamatórias

Processo: 12/01623-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 15 de abril de 2012
Vigência (Término): 14 de abril de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Beneficiário:Patricia Argenta Toniolo
Supervisor no Exterior: David A. Frank
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:10/15312-0 - Suppressors of cytokines signaling (SOCS) na modulação funcional de células dendríticas derivadas de pacientes com câncer, BP.DR
Assunto(s):Células dendríticas   Pirimetamina

Resumo

Um dos principais mecanismos de escape tumoral se manifesta na incapacidade da célula dendrítica (DC) de induzir uma resposta imune antitumoral eficaz. Este fenômeno pode envolver defeitos na diferenciação, maturação ou função destas células. Sabe-se que estes processos são coordenados por diferentes citocinas, cuja sinalização envolve a via Jak/STAT. Uma vez que as proteínas STAT, especialmente STAT3, estão envolvidas tanto na patogênese do câncer, quanto na ativação da DC, estas proteínas são candidatas interessantes para investigação dos desvios funcionais observados na DC de pacientes com câncer. STAT3 induzida pelo tumor gera um microambiente imunológico supressor, e, por isto, tornou-se um alvo promissor para terapia do câncer. Com base nisso, um estudo clínico está em andamento atualmente, investigando os efeitos de um inibidor de STAT3 (a droga antiparasitária Pirimetamina) em pacientes com leucemia linfóide crônica (LLC). Neste contexto, propomos avaliar se a droga também é capaz de aumentar a capacidade imunogênica da DC. Para tanto, os efeitos do tratamento in vitro com esta droga serão analisados em DCs derivadas de monócitos de doadores saudáveis e, então, correlacionados com aqueles obtidos com monócitos e DCs de pacientes com LLC (submetidos, ou não, ao tratamento com a droga). As conseqüências deste tratamento sobre fenótipo, a produção de citocinas, a expressão dos receptores de citocinas, e a capacidade linfoestimuladora das DCs serão avaliados, paralelamente ao estado de ativação da via de sinalização Jak/STAT nestas células. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TONIOLO, PATRICIA A.; LIU, SUHU; YEH, JENNIFER E.; YE, DARWIN Q.; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; FRANK, DAVID A. Deregulation of SOCS5 suppresses dendritic cell function in chronic lymphocytic leukemia. ONCOTARGET, v. 7, n. 29, p. 46301-46314, JUL 19 2016. Citações Web of Science: 8.
TONIOLO, PATRICIA A.; LIU, SUHU; YEH, JENNIFER E.; MORAES-VIEIRA, PEDRO M.; WALKER, SARAH R.; VAFAIZADEH, VIDA; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; FRANK, DAVID A. Inhibiting STAT5 by the BET Bromodomain Inhibitor JQ1 Disrupts Human Dendritic Cell Maturation. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 194, n. 7, p. 3180-3190, APR 1 2015. Citações Web of Science: 25.

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