Avaliação da expressão de RECK e ALX3 em linhagens e amostras de pacientes com melanoma resistentes ao tratamento com vemurafenib (PLX4032)

• Processo: 12/05910-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 26 de agosto de 2013
• Data de Término da vigência: 25 de agosto de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Manoela Tiago dos Santos
• Supervisor: Keiran Smalley
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of South Florida (USF), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 11/19045-9 - Metilação dos genes RECK e ALX3 em melanoma humano, BP.DR
• Assunto(s): Heterogeneidade genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: heterogeneidade clonal | melanoma | resistência a vemurafenibe | Biologia Celular

Resumo

O melanoma humano apresenta extrema quimiorresistência e mau prognóstico, com um alto risco de metástases em linfonodos e hematogênicas, além de taxa de sobrevivência de seis a nove meses. O vemurafenibe (PLX4032) causou grande impacto terapêutico, porque foi capaz de induzir a parada de ciclo celular e apoptose, além da inibição da proliferação em células exclusivamente positivas à mutação V600E, tanto em sistemas in vitro quanto in vivo. Em pacientes, houve uma redução de 80% das metástases naqueles que receberam uma administração diária de PLX4032. Apesar do sucesso clínico e da baixa toxicidade relatada, a maior parte das respostas observadas é transiente, como recidiva e resistência ao fármaco, na maioria dos casos. O tratamento clínico atual é ainda baseado no mesmo utilizado nas últimas décadas, mesmo apesar da evolução da tecnologia terapêutica. Entender o mecanismo de quimiorresistência pode fornecer pistas tanto para o desenvolvimento de versões melhoradas do fármaco quanto para orientar a seleção de combinações de medicamentos adequados ao tratamento. A falta de êxito do tratamento é muitas vezes atribuída ao desenvolvimento de quimiorresistência. Estes resultados sugerem que a heterogeneidade do tumor pode desempenhar importante aspectos na determinação de respostas a mudanças dramáticas no microambiente tumoral, como àquelas induzidas pela terapia antitumoral. A coexistência de populações clonais distintas no interior do tumor pode ter implicações clínicas profundas para a progressão da doença, diagnóstico e resposta terapêutica. Assim, as alterações da heterogeneidade clonal em resposta à quimioterapia devem ser determinadas a fim da melhoria do desenvolvimento de terapias mais eficientes para o tratamento de pacientes com melanoma. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SANDRI, SILVANA; WATANABE, LUIS R. M.; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; MIGLIORINI, SILENE; TIAGO, MANOELA; FELIPE-SILVA, ALOISIO; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; SOUZA, PAOLA DA COSTA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in melanoma progression and BRAF inhibitor resistance. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 159, SEP 2020. (17/04926-6, 17/26148-5, 12/05910-2, 11/19045-9, 16/16554-3, 13/05172-4, 15/10821-7)