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Avaliação da expressão de RECK e ALX3 em linhagens e amostras de pacientes com melanoma resistentes ao tratamento com vemurafenib (PLX4032)

Processo: 12/05910-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 26 de agosto de 2013
Vigência (Término): 25 de agosto de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Manoela Tiago dos Santos
Supervisor no Exterior: Keiran Smalley
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of South Florida (USF), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:11/19045-9 - Metilação dos genes RECK e ALX3 em melanoma humano, BP.DR
Assunto(s):Heterogeneidade genética

Resumo

O melanoma humano apresenta extrema quimiorresistência e mau prognóstico, com um alto risco de metástases em linfonodos e hematogênicas, além de taxa de sobrevivência de seis a nove meses. O vemurafenibe (PLX4032) causou grande impacto terapêutico, porque foi capaz de induzir a parada de ciclo celular e apoptose, além da inibição da proliferação em células exclusivamente positivas à mutação V600E, tanto em sistemas in vitro quanto in vivo. Em pacientes, houve uma redução de 80% das metástases naqueles que receberam uma administração diária de PLX4032. Apesar do sucesso clínico e da baixa toxicidade relatada, a maior parte das respostas observadas é transiente, como recidiva e resistência ao fármaco, na maioria dos casos. O tratamento clínico atual é ainda baseado no mesmo utilizado nas últimas décadas, mesmo apesar da evolução da tecnologia terapêutica. Entender o mecanismo de quimiorresistência pode fornecer pistas tanto para o desenvolvimento de versões melhoradas do fármaco quanto para orientar a seleção de combinações de medicamentos adequados ao tratamento. A falta de êxito do tratamento é muitas vezes atribuída ao desenvolvimento de quimiorresistência. Estes resultados sugerem que a heterogeneidade do tumor pode desempenhar importante aspectos na determinação de respostas a mudanças dramáticas no microambiente tumoral, como àquelas induzidas pela terapia antitumoral. A coexistência de populações clonais distintas no interior do tumor pode ter implicações clínicas profundas para a progressão da doença, diagnóstico e resposta terapêutica. Assim, as alterações da heterogeneidade clonal em resposta à quimioterapia devem ser determinadas a fim da melhoria do desenvolvimento de terapias mais eficientes para o tratamento de pacientes com melanoma. (AU)