Caracterização do papel do receptor TLR4 sobre a produção extra-pineal de melatonina e a infertilidade em camundongos obesos

• Processo: 12/16536-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 17 de dezembro de 2012
• Data de Término da vigência: 16 de dezembro de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: Regina Pekelmann Markus
• Beneficiário: Sanseray da Silveira Cruz Machado
• Supervisor: Carol Fuzeti Elias
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Michigan, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 10/51101-3 - Caracterizacao dos receptores tipo toll em glandulas pineais de ratos e sua implicacao no entendimento do eixo imune-pineal, BP.DR
• Assunto(s): Hormônio da glândula pineal Testículo Fertilidade Infertilidade Melatonina Obesidade Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: eixo imune-pineal | fertilidade | melatonina | obesidade | Testículo | toll-like receptors | Neuroendocrinologia

Resumo

Durante a montagem da resposta inflamatória, a comunicação bidirecional entre a glândula pineal e o sistema imunológico permite a supressão da produção rítmica de melatonina na pineal, a migração de macrófagos e a indução da produção não rítmica de melatonina no local do processo inflamatório, de forma a estimular o aumento da eficiência da resposta de defesa. Neste sentido, fomos pioneiros em demonstrar a participação do receptor TLR4 sobre o controle dos níveis de melatonina, tanto na glândula pineal (Da Silveira Cruz-Machado et al., 2010, 2012) quanto em tecidos extra-pineal (Muxel et al., artigo submetido). O receptor TLR4 possui função central na ativação da resposta inflamatória mediada por padrões moleculares associados à sinais de perigo e a patógenos. Ácidos graxos livres e outros ligantes endógenos induzem, através do TLR4, o estado característico de inflamação de baixo grau observado na obesidade, resultando em resistência à insulina (Pal et al., 2012). A inibição do TLR4 no hipotálamo reduz o quadro inflamatório sistêmico, restaura a resistência à leptina e insulina e melhora o quadro fisiopatológico (Milanski et al., 2012). No entanto, não está estabelecido se a manipulaçào funcional do receptor TLR4 poderia ser benéfica para o quadro de infertilidade observado na obesidade (Fernandez et al., 2011; Erdemir et al., 2012). Nossos dados preliminares demonstram que camundongos obesos db/db (deficientes para o receptor de leptina), os quais são inférteis, apresentam maior expressão gênica do TLR4 e de citocinas pró-inflamatórias, bem como ativação do NF-ºB nos testículos. Observamos, ainda, que a expressão para a enzima chave da produção de melatonina, a AA-NAT também está aumentada em testículos de camundongos db/db. O principal objetivo desse projeto é determinar se o processo inflamatório de baixo grau observado na obesidade causa alterações nos eixos imune-pineal e hipotálamo-hipófise-gonadas com consequências fisiopatológicas para a função reprodutiva, bem como a participação do receptor TLR4 nestes processos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BORGES, BEATRIZ C.; GARCIA-GALIANO, DAVID; CRUZ-MACHADO, SANSERAY DA SILVEIRA; HAN, XINGFA; GAVRILINA, GALINA B.; SAUNDERS, THOMAS L.; AUCHUS, RICHARD J.; HAMMOUD, SAHER S.; SMITH, GARY D.; ELIAS, CAROL F.. Obesity-Induced Infertility in Male Mice Is Associated With Disruption of Crisp4 Expression and Sperm Fertilization Capacity. Endocrinology, v. 158, n. 9, p. 2930-2943, SEP 2017. (13/03915-0, 12/16536-4)