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Controle glicêmico e remoção de colesterol de macrófagos mediada por ABCA-1: papel da albumina modificada por glicação avançada

Processo: 12/12088-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2012
Vigência (Término): 25 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Rodrigo Tallada Iborra
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/04831-1 - Novos moduladores do controle glicêmico e do desenvolvimento de complicações crônicas no Diabetes mellitus: perspectivas preventivas e terapêuticas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):13/26256-1 - Tráfego intracelular do receptor de HDL ABCA-1 em macrófagos tratados com albumina modificada por glicação: a influência do controle glicêmico no transporte reverso de colesterol, BE.EP.PD
Assunto(s):Colesterol   Diabetes mellitus   Endocrinologia   Macrófagos

Resumo

No diabete melito (DM), alterações no metabolismo de lípides e lipoproteínas contribuem para o elevado risco de complicação macrovascular aterosclerótica. A hiperglicemia é apontada como importante fator etiopatogênico das complicações micro e macrovasculares do DM, favorecendo a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a geração de oxoaldeídos reativos, como glioxal, metilglioxal e glicolaldeído, que intermedeiam a formação dos produtos de glicação avançada (AGE). Recentemente, demonstramos que os AGE prejudicam o transporte reverso de colesterol de macrófagos, ocasionando acúmulo intracelular de esteróis totais (em especial, colesterol e 7-cetocolesterol), insulto oxidativo e inflamatório. A albumina modificada por glicação avançada (albumina-AGE) reduz o conteúdo do receptor ABCA-1, independentemente de alteração em seu mRNA. Em consequência, há prejuízo na remoção de colesterol por apo A-I e acúmulo intracelular de lípides. Maior geração de ROS e aumento da expressão de chaperonas marcadoras de estresse do retículo endoplasmático (Grp 78 4 Grp94) e de proteínas da via adaptativa ao acúmulo de proteínas mal enoveladas, como eIF2-± e ATF6, vinculam-se à diminuição no conteúdo proteico final de ABCA-1. Este evento parece não resultar de maior atividade do sistema ubiquitina proteasoma, embora vias de degradação lisossomal (autofagia) ou de superfície - mediadas pela calpaína -possam contribuir para a redução do ABCA-1. Albumina-AGE, isolada do soro de portadores de DM com controle glicêmico inadequado também afeta adversamente o efluxo de colesterol e altera a expressão diferencial de genes em macrófagos. Nossa hipótese é de que o controle glicêmico adequado, (HbA1c <7,0 % e frutosamina <300µmol/L ) possa reverter o prejuízo no conteúdo de ABCA-1 e efluxo de colesterol induzido, em macrófagos, pela albumina modificada por glicação avançada (isolada durante a descompensação glicêmica). A melhora no conteúdo de ABCA-1 deve, por sua vez, ser determinada pela modulação de vias de degradação deste receptor, notadamente, a degradação mediada por calpaína e pelos sistemas ubiquitina-proteasoma e lisossomal. Neste estudo, espera-se que possamos evidenciar a contribuição do controle glicêmico adequado (refletido, em última instância pela redução na glicação avançada da albumina) na prevenção da redução de ABCA-1 e prejuízo no efluxo de colesterol. Em outras palavras, os resultados ajudarão a esclarecer como o controle glicêmico pode contribuir para a prevenção do acúmulo de lípides em macrófagos e, portanto, para a aterosclerose no DM. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PINTO, PAULA R.; DA SILVA, KAROLLINE S.; IBORRA, RODRIGO T.; OKUDA, LIGIA S.; GOMES-KJERULF, DIEGO; FERREIRA, GUILHERME S.; MACHADO-LIMA, ADRIANA; ROCCO, DEBORA D. F. M.; NAKANDAKARE, EDNA R.; MACHADO, UBIRATAN F.; CORREA-GIANNELLA, MARIA L.; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. Exercise Training Favorably Modulates Gene and Protein Expression That Regulate Arterial Cholesterol Content in CETP Transgenic Mice. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 9, MAY 8 2018. Citações Web of Science: 2.
IBORRA, RODRIGO TALLADA; MACHADO-LIMA, ADRIANA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; PINTO, PAULA RAMOS; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PICKFORD, RUSSELL; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET A.; RYE, KERRY-ANNE; LU, RUI; YOKOYAMA, SHINJI; PASSARELLI, MARISA. AGE-albumin enhances ABCA1 degradation by ubiquitin-proteasome and lysosomal pathways in macrophages. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 32, n. 1, p. 1-10, JAN 2018. Citações Web of Science: 1.
DA SILVA, KAROLLINE S.; PINTO, PAULA R.; FABRE, NELLY T.; GOMES, DIEGO J.; THIEME, KARINA; OKUDA, LIGIA S.; IBORRA, RODRIGO T.; FREITAS, VANESSA G.; SHIMIZU, MARIA H. M.; TEODORO, WALCY R.; MARIE, SUELY K. N.; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET A.; PICKFORD, RUSSELL; RYE, KERRY-ANNE; OKAMOTO, MARISTELA; CATANOZI, SERGIO; CORREA-GIANNELA, MARIA L.; MACHADO, UBIRATAN F.; PASSARELLI, MARISA. N-acetylcysteine Counteracts Adipose Tissue Macrophage Infiltration and Insulin Resistance Elicited by Advanced Glycated Albumin in Healthy Rats. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 8, SEP 22 2017. Citações Web of Science: 5.
PINTO, PAULA RAMOS; FERRARETTO MOURA ROCCO, DEBORA DIAS; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; MACHADO-LIMA, ADRIANA; CASTILHO, GABRIELA; DA SILVA, KAROLLINE SANTANA; GOMES, DIEGO JUVENAL; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; IBORRA, RODRIGO TALLADA; FERREIRA, GUILHERME DA SILVA; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CARDILLO CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. Aerobic exercise training enhances the in vivo cholesterol trafficking from macrophages to the liver independently of changes in the expression of genes involved in lipid flux in macrophages and aorta. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, v. 14, SEP 16 2015. Citações Web of Science: 11.

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