Mecanismos de ação e resistência à Miltefosina Leishmania spp.

• Processo: 12/14629-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Silvia Reni Bortolin Uliana
• Beneficiário: Adriano Cappellazzo Coelho
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Miltefosina Resistência a medicamentos Leishmania Quimioterapia Biologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia molecular | Leishmania spp | Miltefosina | quimioterapia | Resistência a drogas | Quimioterapia das leishmanioses

Resumo

Leishmania spp. são protozoários parasitas responsáveis por um complexo de doenças conhecidas como leishmanioses. A situação atual do tratamento das diversas formas clínicas de leishmaniose representa uma das áreas críticas no manejo dessa parasitose, já que os medicamentos correntemente utilizados são de uso parenteral obrigatório, tem alto custo e induzem efeitos colaterais muitas vezes graves. O arsenal terapêutico disponível atualmente no Brasil limita-se aos antimoniais pentavalentes, anfotericina B e pentamidina. Resistência clínica aos antimoniais tem sido detectada com frequência no Brasil. Recentemente foi descrita a eficácia da miltefosina, um composto originalmente descrito como droga anti-tumoral, para o tratamento de leishmaniose visceral. A miltefosina já foi aprovada para uso clínico em alguns países e está em uso para o tratamento de leishmaniose visceral principalmente na Ásia e na Europa. No entanto, pouco se sabe sobre o mecanismo de ação deste fármaco, seus alvos celulares e os possíveis mecanismos associados à resistência. Sabe-se que as espécies de Leishmania do Novo Mundo são menos sensíveis à miltefosina do que as encontradas no Velho Mundo, mas não estão disponíveis dados sobre a sensibilidade de isolados de Leishmania brasileiros a esse composto. Neste projeto, propomos avaliar a suscetibilidade a miltefosina de isolados de Leishmania de regiões endêmicas no Brasil. Com base em estudos prévios que identificaram alguns alvos moleculares relacionados à sensibilidade ou resistência à miltefosina, pretendemos também caracterizar estrutural e funcionalmente um gene que codifica um putativo transportador de fosfolipídeos encontrado exclusivamente na espécie L. (V.) braziliensis e gerar mutantes das espécies de Leishmania endêmicas no Brasil resistentes a miltefosina com o intuito de identificar e caracterizar potenciais genes associados à resistência nessas espécies de Leishmania. Este estudo poderá fornecer dados essenciais relativos à avaliação do potencial de utilização da miltefosina como agente quimioterápico no Brasil e contribuir para uma melhor compreensão do mecanismo de ação destas drogas e seus potenciais alvos celulares.

Publicações científicas

(13)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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