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Mecanismos de ação e resistência à Miltefosina Leishmania spp.

Processo: 12/14629-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2012
Vigência (Término): 30 de setembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Beneficiário:Adriano Cappellazzo Coelho
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Miltefosina   Resistência a medicamentos   Quimioterapia   Biologia molecular

Resumo

Leishmania spp. são protozoários parasitas responsáveis por um complexo de doenças conhecidas como leishmanioses. A situação atual do tratamento das diversas formas clínicas de leishmaniose representa uma das áreas críticas no manejo dessa parasitose, já que os medicamentos correntemente utilizados são de uso parenteral obrigatório, tem alto custo e induzem efeitos colaterais muitas vezes graves. O arsenal terapêutico disponível atualmente no Brasil limita-se aos antimoniais pentavalentes, anfotericina B e pentamidina. Resistência clínica aos antimoniais tem sido detectada com frequência no Brasil. Recentemente foi descrita a eficácia da miltefosina, um composto originalmente descrito como droga anti-tumoral, para o tratamento de leishmaniose visceral. A miltefosina já foi aprovada para uso clínico em alguns países e está em uso para o tratamento de leishmaniose visceral principalmente na Ásia e na Europa. No entanto, pouco se sabe sobre o mecanismo de ação deste fármaco, seus alvos celulares e os possíveis mecanismos associados à resistência. Sabe-se que as espécies de Leishmania do Novo Mundo são menos sensíveis à miltefosina do que as encontradas no Velho Mundo, mas não estão disponíveis dados sobre a sensibilidade de isolados de Leishmania brasileiros a esse composto. Neste projeto, propomos avaliar a suscetibilidade a miltefosina de isolados de Leishmania de regiões endêmicas no Brasil. Com base em estudos prévios que identificaram alguns alvos moleculares relacionados à sensibilidade ou resistência à miltefosina, pretendemos também caracterizar estrutural e funcionalmente um gene que codifica um putativo transportador de fosfolipídeos encontrado exclusivamente na espécie L. (V.) braziliensis e gerar mutantes das espécies de Leishmania endêmicas no Brasil resistentes a miltefosina com o intuito de identificar e caracterizar potenciais genes associados à resistência nessas espécies de Leishmania. Este estudo poderá fornecer dados essenciais relativos à avaliação do potencial de utilização da miltefosina como agente quimioterápico no Brasil e contribuir para uma melhor compreensão do mecanismo de ação destas drogas e seus potenciais alvos celulares.

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ESPADA, CAROLINE R.; MAGALHAES, RUBENS M.; CRUZ, MARIO C.; MACHADO, PAULO R.; SCHRIEFER, ALBERT; CARVALHO, EDGAR M.; HORNILLOS, VALENTIN; ALVES, JOAO M.; CRUZ, ANGELA K.; COELHO, ADRIANO C.; ULIANA, SILVIA R. B. Investigation of the pathways related to intrinsic miltefosine tolerance in Leishmania (Viannia) braziliensis clinical isolates reveals differences in drug uptake. INTERNATIONAL JOURNAL FOR PARASITOLOGY-DRUGS AND DRUG RESISTANCE, v. 11, n. SI, p. 139-147, DEC 2019. Citações Web of Science: 0.
ESPADA, CAROLINE R.; ORTIZ, PAOLA A.; SHAW, JEFFREY J.; BARRAL, ALDINA M. P.; COSTA, JACKSON M. L.; ULIANA, SILVIA R. B.; COELHO, ADRIANO C. Identification of Leishmania (Viannia) species and clinical isolates of Leishmania (Leishmania) amazonensis from Brazil using PCR-RFLP of the heat-shock protein 70 gene reveals some unexpected observations. DIAGNOSTIC MICROBIOLOGY AND INFECTIOUS DISEASE, v. 91, n. 4, p. 312-318, AUG 2018. Citações Web of Science: 7.
ULIANA, SILVIA R. B.; TRINCONI, CRISTIANA T.; COELHO, ADRIANO C. Chemotherapy of leishmaniasis: present challenges. Parasitology, v. 145, n. 4, SI, p. 464-480, APR 2018. Citações Web of Science: 30.
ESPADA, CAROLINE R.; RIBEIRO-DIAS, FATIMA; DORTA, MIRIAM L.; DE ARAUJO PEREIRA, LEDICE INACIA; DE CARVALHO, EDGAR M.; MACHADO, PAULO R.; SCHRIEFER, ALBERT; YOKOYAMA-YASUNAKA, JENICER K. U.; COELHO, ADRIANO C.; ULIANA, SILVIA R. B. Susceptibility to Miltefosine in Brazilian Clinical Isolates of Leishmania (Viannia) braziliensis. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, v. 96, n. 3, p. 656-659, 2017. Citações Web of Science: 2.
COELHO, ADRIANO C.; OLIVEIRA, JORDANA C.; ESPADA, CAROLINE R.; REIMAO, JULIANA Q.; TRINCONI, CRISTIANA T.; ULIANA, SILVIA R. B. A Luciferase-Expressing Leishmania braziliensis Line That Leads to Sustained Skin Lesions in BALB/c Mice and Allows Monitoring of Miltefosine Treatment Outcome. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 10, n. 5 MAY 2016. Citações Web of Science: 4.
TRINCONI, CRISTIANA T.; REIMAO, JULIANA Q.; COELHO, ADRIANO C.; ULIANA, SILVIA R. B. Efficacy of tamoxifen and miltefosine combined therapy for cutaneous leishmaniasis in the murine model of infection with Leishmania amazonensis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, v. 71, n. 5, p. 1314-1322, MAY 2016. Citações Web of Science: 14.
COELHO, ADRIANO C.; TRINCONI, CRISTIANA T.; SENRA, LUISA; YOKOYAMA-YASUNAKA, JENICER K. U.; ULIANA, SILVIA R. B. Leishmania is not prone to develop resistance to tamoxifen. INTERNATIONAL JOURNAL FOR PARASITOLOGY-DRUGS AND DRUG RESISTANCE, v. 5, n. 3, p. 77-83, DEC 2015. Citações Web of Science: 9.
PIRES, ALAUSE DA SILVA; BORGES, ARISSA FELIPE; COELHO, ADRIANO CAPPELLAZZO; DORTA, MIRIAM LEANDRO; LINO JUNIOR, RUY DE SOUZA; DE ARAUJO PEREIRA, LEDICE INACIA; PINTO, SEBASTIAO ALVES; PELLI DE OLIVEIRA, MILTON ADRIANO; DE MATOS, GRAZZIELLE GUIMARAES; ABRAHAMSOHN, ISES A.; ULIANA, SILVIA RENI B.; COLLET DE ARAUJO LIMA, GLORIA MARIA; RIBEIRO-DIAS, FATIMA. Identification and Biological Characterization of Leishmania (Viannia) guyanensis Isolated from a Patient with Tegumentary Leishmaniasis in Goias, a Nonendemic Area for This Species in Brazil. BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, 2015. Citações Web of Science: 1.
COELHO, ADRIANO C.; TRINCONI, CRISTIANA T.; COSTA, CARLOS H. N.; ULIANA, SILVIA R. B. In Vitro and In Vivo Miltefosine Susceptibility of a Leishmania amazonensis Isolate from a Patient with Diffuse Cutaneous Leishmaniasis. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 8, n. 7 JUL 2014. Citações Web of Science: 18.

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