Mecanismos moleculares envolvidos na regulação negativa de receptores de glutamato do tipo AMPA nas sinapses durante a indução de long-term depression (LTD) em células hipocampais

• Processo: 12/17186-7
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
• Vigência (Término): 31 de outubro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Beneficiário: Luciana Previato de Almeida
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/03327-3 - Papel de AP-2 e maquinaria ESCRT na down-regulação de receptores de glutamato tipo AMPA nas sinapses durante long-term depression (LTD) induzida por mGluR em células de hipocampo, BE.EP.PD
• Assunto(s): Endocitose Lisossomos

Resumo

A plasticidade sináptica envolve modificações dinâmicas na eficácia das sinapses neuronais que são responsáveis pelos processos de memória e aprendizagem. Essas modificações de longo prazo podem ser de reforço (LTP) ou enfraquecimento das sinapses (LTD), mecanismos finamente regulados por mudanças na disponibilidade de receptores AMPA (AMPAR) nas membranas pós-sinápticas. Esses processos são alterados em diversas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, na qual ocorre perda progressiva de funções cognitivas. A disponibilidade de AMPAR nas sinapses neuronais é determinada por processos de endocitose, degradação e reciclagem desses receptores. Foi demonstrado que as subunidades GluA1 e GluA2 de AMPAR são ubiquitinadas durante o processo de internalização. A conjugação de ubiquitina na cauda citossólica de proteínas de membrana pode servir como sinal para a incorporação dessas em vesículas intraluminais de endossomos tardios. Na maioria dos casos, esse processo requer a ação da maquinaria ESCRT e culmina com o direcionamento das proteínas ubiquitinadas para os lisossomos. Os mecanismos que controlam a seleção dos AMPAR para a degradação ou reciclagem e o papel da ubiquitinação e da maquinaria ESCRT nesses eventos permanecem desconhecidos e serão investigados nesse projeto. Com os estudos propostos aqui, pretendemos contribuir para o entendimento dos processos de transporte intracelular que levam a regulação negativa de AMPAR durante a LTD, podendo identificar novos alvos para intervenção na doença de Alzheimer. (AU)